截至目前，已經(jīng)有3個PD-1/PD-L1類藥物在中國上市。其中，君實生物的特瑞普利單抗與默沙東的Keytruda（帕博利珠單抗）同為黑色素瘤的適應(yīng)癥。

      中國批準(zhǔn)上市的PD-1/PD-L1類藥物

      黑色素瘤是一種來源于黑色素細胞的惡性腫瘤，也是皮膚腫瘤中惡性程度的瘤種。黑色素瘤受人種差異影響較為明顯，在白種人的發(fā)病率較黃種人高。隨著黑色素瘤生長，癌細胞會滲透到皮膚和粘膜中，最終到達血管或淋巴通道，并迅速傳播到整個身體和主要器官。一旦發(fā)生轉(zhuǎn)移，患者的5年生存率僅為4.6%。由于死亡率高、轉(zhuǎn)移率高、治療難度大，黑色素瘤被稱為“癌中之王”。

      我國黑色素瘤的發(fā)病率較低，但近年來呈現(xiàn)快速增長趨勢，據(jù)中國腫瘤登記年報估計，2015年，我國皮膚黑色素瘤的新增病例數(shù)為8,000例?！吨袊谏亓鲈\治指南2011版》介紹，達卡巴嗪(DTIC)是1975年美國FDA最早批準(zhǔn)用于治療晚期黑色素瘤的藥物，一直是晚期黑色素瘤治療的主要化療藥物之一，但客觀緩解率不到5%，中位總生存期不到6個月。

      一項II期研究（NCT03013101 ）數(shù)據(jù)顯示，「特瑞普利單抗注射液」單藥在晚期黑色素瘤患者中的客觀反應(yīng)率（ORR）達到20.7%，疾病控制率（DCR）60.3%。另外一項小型I期研究（NCT03086174 ）顯示，特瑞普利單抗與阿昔替尼聯(lián)用，在轉(zhuǎn)移性黏膜黑色素瘤中的有效率可以達到50%。

      首個國產(chǎn)PD-1如何PK進口？

      目前已經(jīng)有兩個同類進口藥Opdivo和Keytruda在中國獲批上市，并且非常激進地為中國患者量身定制了一個極低“友情價”的情況。

      兩款進口PD-1藥物的用藥劑量及費用

      在銷售模式上，O藥和K藥均選擇了與本土商業(yè)公司合作，將總代理權(quán)簽給了上海醫(yī)藥。據(jù)上海醫(yī)藥第3季度財報數(shù)據(jù)，截止報告期末，上海醫(yī)藥在O藥和K藥上的分銷收入分別達到1.9億元和1.5億元，這也提示O藥和K藥在國內(nèi)上市幾個月時間就取得了可喜的銷售業(yè)績。

      特瑞普利單抗是君實生物成功推進上市的第一個產(chǎn)品，也標(biāo)志著君實從臨床階段的公司正式轉(zhuǎn)變?yōu)樯虡I(yè)階段的公司。除了大家普遍預(yù)期的國產(chǎn)PD-1可能在價格方面會比進口藥更親民一些之外，君實如何贏得市場也是大家極其關(guān)注的話題。尤其是特瑞普利單抗首個上市的適應(yīng)癥與Keytruda一樣是黑色素瘤，一場國內(nèi)和進口藥的正面交鋒肯定在所難免。那么君實在特瑞普利單抗的銷售方面又是如何考慮的呢？醫(yī)藥魔方記者就特瑞普利單抗的定價、銷售等問題采訪了君實生物的首席運營官馮輝博士。

      馮輝回復(fù)記者稱：“特瑞普利單抗的價格目前尚未確定，公司正在內(nèi)部研究，但是相比進口藥肯定是會一個有競爭力的價格。”

      當(dāng)記者問到外部有人認為君實的銷售能力有待檢驗時，馮輝透露稱：“君實目前已經(jīng)自建了一支銷售團隊，并計劃招募200多人。團隊負責(zé)人和主要成員都來自于跨國藥企，有豐富的腫瘤藥物銷售經(jīng)驗。公司將會根據(jù)特瑞普利的特點和臨床試驗數(shù)據(jù)制定創(chuàng)新的營銷醫(yī)療策略。”

      “自建銷售團隊是第一步，與O藥和K藥在國內(nèi)的渠道合作類似，銷售渠道的布局君實是一定會做的，我們會以國控、上藥及華潤三大運營商為主，以當(dāng)?shù)貎?yōu)質(zhì)運營商為輔，鋪設(shè)幾百家醫(yī)院及DTP藥房。君實目前保留著特瑞普利的境內(nèi)外自主權(quán)益，我們可以和各種合作伙伴考慮有建設(shè)性的合作模式。隨著與各個研發(fā)合作伙伴在各種臨床開發(fā)上的推進，未來也可以逐步考慮在銷售上建立合作”，馮輝補充道。

      在問及特瑞普利單抗相比Keytruda的市場競爭優(yōu)勢時，馮輝表示價格只是一方面；在療效方面，特瑞普利單抗在ORR、DCR、DOR、PFS等指標(biāo)上都有不弱于甚至優(yōu)于K藥的數(shù)據(jù)，這一點在特瑞普利單抗的藥明說明書中將會體現(xiàn)。

      國產(chǎn)PD-1的正面PK即將到來

      目前國內(nèi)PD-1第一梯隊的4家公司均提交了上市申請。除了君實之外，信達、恒瑞、百濟神州申請的適應(yīng)癥均是經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（cHL），與O藥和K藥當(dāng)前獲批的適應(yīng)癥無直接競爭關(guān)系，形成內(nèi)戰(zhàn)局面。

      從國內(nèi)申報審批進度上看，信迪利單抗也在12月13日剛剛完成審評，進入行政審批階段，預(yù)計獲批在即；恒瑞的卡瑞利珠單抗緊隨信達之后，而百濟神州略晚數(shù)月。不過百濟神州的優(yōu)勢在于海外，在美國申報和獲批上市的時間大概率會早于另外3家公司。

      國產(chǎn)PD-1陸續(xù)獲批上市后，是否會打價格戰(zhàn)？這些問題目前下結(jié)論為時尚早。我們不妨先看一下信達、恒瑞、百濟神州在首個申報上市適應(yīng)癥cHL上的臨床數(shù)據(jù)。

      3款國產(chǎn)PD-1的cHL臨床數(shù)據(jù)

      信達在今年5月召開的ASCO大會期間公布了信迪利單抗一項治療r/r cHL的II期數(shù)據(jù)（ORIENT-1研究）。結(jié)果顯示：獨立中心影像評估委員會（IRRC）對96例患者的24周臨床數(shù)據(jù)評估后發(fā)現(xiàn)，ORR為79.2%，DCR為97.9%。

      恒瑞在今年9月召開的CSCO學(xué)術(shù)年會上公布了卡瑞利珠單抗在中國r/r cHL患者開展的一項II期研究的結(jié)果。根據(jù)IRC評價的有效性分析：共56例患者達到客觀緩解，ORR為84.8%，其中CR 30.3%（20例），PR 54.4%（36例）。另外有8例患者實現(xiàn)疾病穩(wěn)定，SD率為12.1%。研究期間可觀察到患者靶病灶腫瘤負荷明顯減少。

      百濟神州在最近召開的ASH2018年會上公布了替雷利珠單抗治療r/r cHL中國患者的關(guān)鍵性II期臨床研究的數(shù)據(jù)。該試驗共入組70位先前接受ASCT治療失敗、病情進展或先前接受至少兩項系統(tǒng)治療且不適合ASCT的患者?；贗RC評估的ORR為85.7%（60/70）；其中CR 61.4%（43/70），PR 24.4%（17/70）。先前接受過ASCT治療的患者中，92.3%（12/13）都達到了客觀緩解，其中有9位病人（69.2%）達到了CR。

      從以上療效數(shù)據(jù)來看，似乎很難一下子斷出高低。實際上關(guān)于同類產(chǎn)品的比較，以國外上市多年的O藥與K藥來說，至今仍然是“公說公有理，婆說婆有理”（見：默沙東、BMS、羅氏的PD-1/PD-L1藥物究竟有何不同？）。在價格方面，從各公司高管對外的表態(tài)來看，似乎各有策略。

      信達生物的董事長俞德超在一次采訪中提到：“我們的重點是生產(chǎn)中國老百姓用得起的高端生物藥，現(xiàn)在因為具體的藥還沒有出來，不好說多少費用，但是初步的規(guī)劃是患者一年的費用不應(yīng)該超過十萬。”

      恒瑞醫(yī)藥首席醫(yī)學(xué)官鄒建軍在一次采訪中表示，“PD-1單抗作為中國自主研發(fā)藥物，前期有著高昂的研發(fā)投入。在市場投入后，企業(yè)會綜合考慮中國患者的支付能力，根據(jù)企業(yè)的市場調(diào)研結(jié)果，對比同類產(chǎn)品的市場策略，進行科學(xué)定價。”此外，恒瑞醫(yī)藥在近期舉辦的帶量采購電話會議中表示，PD1估計會在1到2個月內(nèi)獲批，正在調(diào)研患者的支付能力，分析競爭對手的策略，定價會比進口低，但也不會低很多，產(chǎn)能不是問題。

      百濟神州中國區(qū)總經(jīng)理兼公司總裁吳曉濱在CSCO年會期間對媒體直言，在PD-1上，只打價格戰(zhàn)永遠沒有出息。在他看來，定價問題不能單純比較數(shù)字。百濟神州希望政府醫(yī)保、慈善救助都能覆蓋。

      而更多的觀點認為，幾年之后，隨著獲批產(chǎn)品越來越多，PD-1/L1將不可避免地打價格戰(zhàn)。 甚至有藥政專家提出，PD-1就應(yīng)該采取不足百元每針的價格供應(yīng)，更有業(yè)內(nèi)人士調(diào)侃，在大家爭相搶著與小分子藥物進行臨床試驗時，不如作為小分子靶向藥的贈藥。

      不管如何，我們在今天迎來了國產(chǎn)PD-1上市的時代，后面也將有更多國產(chǎn)PD-1上市供國內(nèi)患者選擇。充分的市場競爭也將給更多患者帶來可以切合自身需求的用藥選擇。