作為人體獲取外部信息的重要工具，一副好眼睛對(duì)人們生活的的重要性不言而喻。隨著年齡的增加，電子產(chǎn)品的普及導(dǎo)致對(duì)用眼方式的改變，中老年人眼科疾病發(fā)病率持續(xù)增高。由新生血管增生導(dǎo)致的w-AMD、CNV、DME和RVO等眼底疾病成為困擾老年人的重要疾病，其中w-AMD為老年人致盲的主要誘因。目前，通過(guò)阻斷VEGF來(lái)抑制新生血管生長(zhǎng)、減輕視網(wǎng)膜組織的水腫和滲出，實(shí)現(xiàn)快速的提高視力的策略已經(jīng)成為治療這類眼科疾病的主要手段。據(jù)統(tǒng)計(jì)在我國(guó)60歲以上人群中AMD患病率13.36%，wAMD約占10%左右，初步估算w-AMD患者人數(shù)超過(guò)400萬(wàn)。隨著老齡化的進(jìn)一步加劇，潛在患者人群仍會(huì)進(jìn)一步加大；在我國(guó)超過(guò)4000萬(wàn)的糖尿病患者中，有約10%患者有糖尿病所致的黃斑水腫（DME）并發(fā)癥，潛在人群約400萬(wàn)。
1、已上市靶向VEGF眼科用藥物
當(dāng)前上市產(chǎn)品主要以針對(duì)VEGF靶點(diǎn)的抗體和融合蛋白為主，主要有貝伐單抗、雷珠單抗（Lucentis）、Eylea（阿柏西普）、朗沐（康柏西普）（表1）。Lucentis和Eylea分別在2012和2018年進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)。國(guó)內(nèi)市場(chǎng)未來(lái)的競(jìng)爭(zhēng)中三足鼎立之勢(shì)已成必然。2017年雷珠單抗在國(guó)內(nèi)銷售額約為3億人民幣，作為國(guó)內(nèi)一類新藥的康柏西普在2017年銷售額也達(dá)到了2.17億人民幣，而且增長(zhǎng)速率要遠(yuǎn)超過(guò)雷珠單抗。
表1 已上市眼科藥物
2、Eylea 和Lucentis的江湖
自Lucentis和Eylea在w-AMD領(lǐng)域取得成功之后，隨即展開(kāi)針了多種對(duì)其他眼底疾病的拓展，二者的競(jìng)爭(zhēng)也愈演愈烈。上市后經(jīng)過(guò)十余年的布局，Lucentis先后獲批5個(gè)眼底疾?。ū?），作為后來(lái)者的Eylea也在上市后五年內(nèi)就拿下了包括w-AMD、RVO、糖尿病黃斑水腫、糖尿病視網(wǎng)膜病在內(nèi)的四個(gè)眼底疾?。ū?）。
Eylea是一種VEGFR 1 -D2/VEGFR2 D-Fc融合蛋白，Eylea對(duì)VEGF-A、VEGF-B以及PlGF發(fā)揮著中和作用，而雷珠單抗僅為anti-VEGF-A抗體。除此之外Eylea經(jīng)過(guò)初始5個(gè)月連續(xù)每月注射一次，隨后每?jī)蓚€(gè)月（8周）進(jìn)行檢查并注射一次，而Lucentis則需要每月給藥一次。對(duì)于玻璃體內(nèi)的眼內(nèi)注射給藥方式而言，注射次數(shù)的減少，讓病人有了更好的便利性。無(wú)論從臨床使用效果還是病人使用的便利性方面，Eylea都完勝lucentis，這種完勝更直觀的反應(yīng)在了市場(chǎng)銷售額上面，這也導(dǎo)致Eylea上市四年后便反超前輩雷珠單抗，牢牢占據(jù)了通過(guò)抑制血管增生治療眼底疾病的頭把交椅（圖4）。
表2 Lucentis在眼科疾病領(lǐng)域布局
表3 Eylea在眼科疾病領(lǐng)域布局
圖4 Lucentis和Eylea銷售額
3、 走在成功路上的新藥三劍客
眼科大分子藥物目前均通過(guò)玻璃腔內(nèi)注射給藥，為了保持視力增長(zhǎng)和/或防止視力下降需要患者頻繁的去醫(yī)院進(jìn)行注射，這不但增加了治療負(fù)擔(dān)，也給患者呆了極大的不便利性。因此在保持療效的前提下如何提高藥物有效時(shí)間，延長(zhǎng)注射時(shí)間間隔成為新藥開(kāi)發(fā)中必須要解決的問(wèn)題。
Ranibizumab PDS 給藥系統(tǒng)
在眼科領(lǐng)域羅氏并不甘心落后，為了彌補(bǔ)Lucentis的不足，羅氏開(kāi)發(fā)了一種新的眼內(nèi)給藥系統(tǒng)ranibizumab PDS（雷珠單抗玻璃體植入物）。PDS（Port Delivery System）是可再填充的眼內(nèi)植入物，是一種長(zhǎng)效給藥裝置，通過(guò)外科手術(shù)過(guò)程中被植入，可以通過(guò)小型微創(chuàng)手術(shù)利用定制針重新進(jìn)行藥物填充，最終目的是避免頻繁的玻璃腔內(nèi)給藥。在今年的臨床2期LADDER研究中，ranibizumab PDS分為三個(gè)濃度的治療組：10 、40 、100 mg/ml。最終，三個(gè)治療組分別有，大約80%（100mg/mL）、71.3%（40mg/mL）和63.5%（10mg/mL）的患者能夠持續(xù)使用該系統(tǒng)長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間。與每月玻璃體內(nèi)注射0.5毫克ranibizumab相比，在矯正視力(BCVA)和中心視網(wǎng)膜厚度方面，PDS 100 mg/ml組患者與接受每月0.5毫克ranibizumab注射的患者相似。目前正在計(jì)劃開(kāi)啟三期臨床試驗(yàn)。如果上市，這款PDS植入物將有望大幅降低患者治療負(fù)擔(dān)，提升Lucentis治療的便利性。作為雷珠單抗的升級(jí)版，PDS系統(tǒng)極大的減少了藥物的給藥頻率，提高了藥物使用的便利性 ，Roche也期望可以通過(guò)此次給藥頻次的優(yōu)化實(shí)現(xiàn)對(duì)Eylea的絕地反擊。
Faricimab（RG7716）
此外Roche 手中還有另一款用于治療w-AMD的眼科新藥faricimab（RG7716），faricimab是一款雙特異性抗體藥物，同時(shí)靶向血管生成素-2（Ang-2）和VEGF-A。在2018年美國(guó)眼科學(xué)會(huì)（AAO）上Roche公布了II期臨床數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示：在治療第52周時(shí)，與每4周一次的Lucentis治療組相比，每16周一次faricimab治療組和每12周一次faricimab治療組顯示出相當(dāng)?shù)某掷m(xù)視力結(jié)果。
Brolucizumab
Brolucizumab是由諾華開(kāi)發(fā)的靶向VEGF的單鏈抗體，今年在w-AMD的三期臨床結(jié)果中顯示了比Eylea更有效的效果。在同Eylea的矯正視力（BCVA）比較重達(dá)到了非劣效性的主要終點(diǎn)，并且在48周顯示出關(guān)鍵視網(wǎng)膜結(jié)果的優(yōu)勢(shì)。96周的次要終點(diǎn)再次證實(shí)了brolucizumab 6 mg在視網(wǎng)膜積液減少方面的優(yōu)勢(shì)。更重要的是，Brolucizumab的給要間隔為12周，與Eylea相比顯著延長(zhǎng)了給藥周期。
4、小結(jié)：隨著Ranibizumab PDS 給藥系統(tǒng)、Brolucizumab和Faricimab在臨床中的優(yōu)異表現(xiàn)，未來(lái)Eylea必將面臨激烈的競(jìng)爭(zhēng)。Lucentis能否通過(guò)PDS給藥系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)翻轉(zhuǎn)，也很值得拭目以待。Brolucizumab在面對(duì)Faricimab和PDS給藥系統(tǒng)的競(jìng)爭(zhēng)中，在注射頻次方面已處于劣勢(shì)，最終能在競(jìng)爭(zhēng)分的多少蛋糕也值得觀望。
作者簡(jiǎn)介：南郭先生，博士研究生，立足免疫學(xué)領(lǐng)域，多年從事**及抗體藥物的研究；曾參與微針**經(jīng)皮給藥系統(tǒng)研究、治療型乙肝**的基礎(chǔ)研究等?，F(xiàn)堅(jiān)持生物醫(yī)藥領(lǐng)域的研究工作，專注于抗體藥物，對(duì)免疫治療和雙特異性抗體領(lǐng)域有深入研究。
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