伴隨監(jiān)管政策法規(guī)的日趨成熟以及各利益相關(guān)方對(duì)生物類似藥與改良創(chuàng)新生物藥的逐漸接受，對(duì)生物類似藥與改良創(chuàng)新生物藥這2類生物藥的產(chǎn)業(yè)態(tài)勢(shì)有一個(gè)清晰全面的了解，有助于生物制藥企業(yè)制定合理的投資合作發(fā)展戰(zhàn)略，從而促進(jìn)其生物藥研發(fā)和參與區(qū)域或全球市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)。在對(duì)生物類似藥與改良創(chuàng)新生物藥作清晰定義后，從主要國(guó)家或區(qū)域市場(chǎng)的研發(fā)進(jìn)展、競(jìng)爭(zhēng)格局、優(yōu)劣勢(shì)以及風(fēng)險(xiǎn)與價(jià)值等角度對(duì)生物類似藥與改良創(chuàng)新生物藥的產(chǎn)業(yè)態(tài)勢(shì)進(jìn)行對(duì)比分析，以期為相關(guān)機(jī)構(gòu)在生物制藥行業(yè)開(kāi)展研發(fā)、合作、投資、市場(chǎng)活動(dòng)的發(fā)展戰(zhàn)略制定與實(shí)施提供基于競(jìng)爭(zhēng)情報(bào)的決策支持。

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       三、競(jìng)爭(zhēng)格局對(duì)比分析

       伴隨多個(gè)重磅生物藥專利過(guò)期或面臨到期，2013—2020年成為生物類似藥發(fā)展的黃金階段。2013—2015年主要是非單抗類生物藥的集中到期時(shí)間，生長(zhǎng)激素、促紅細(xì)胞生成素、粒細(xì)胞集落刺激因子、干擾素、胰島素等產(chǎn)品的生物類似藥開(kāi)始陸續(xù)上市；2016—2020年則是單抗類生物藥迎來(lái)專利到期高峰的時(shí)間，包括阿達(dá)木單抗、英夫利西單抗、利妥昔單抗、貝伐珠單抗、曲妥珠單抗在歐美的專利都在近幾年到期，IMS Health發(fā)布的生物類似藥專題報(bào)告預(yù)測(cè)，2020年生物類似藥的全球市場(chǎng)規(guī)模有望達(dá)到350億美元[15]。

       以全球視野來(lái)看，生物類似藥市場(chǎng)吸引了包括跨國(guó)藥企或原研生物藥制造商等眾多企業(yè)參與競(jìng)爭(zhēng)，根據(jù)Biosimilars/BiobettersPipeline Directory統(tǒng)計(jì)結(jié)果，截至2018年1月1日，至少有28家制藥企業(yè)的在研項(xiàng)目其生物類似藥類產(chǎn)品不少于10個(gè)[12]，這28家企業(yè)中既有輝瑞、諾華、安進(jìn)等大型跨國(guó)藥企，也有LG Life Science、Biocon、Mylan等中小型生物技術(shù)公司。2014—2017年，雖然利妥昔單抗等幾個(gè)熱門重磅原研生物藥的生物類似藥在研項(xiàng)目數(shù)量均有不同程度的增加，然而由于生物類似藥研發(fā)門檻高，根據(jù)EMA、FDA目前已批準(zhǔn)上市的生物類似藥相關(guān)信息（見(jiàn)表1和表2）可知，領(lǐng)先的參與者集中在諾華（山德士）、輝瑞（赫升瑞）、安進(jìn)、默沙東（Samsung Bioepis）、Celltrion等少數(shù)巨頭。截至2018年1月1日，按品種計(jì)算，山德士的生物類似藥產(chǎn)品管線中上市4個(gè)，在研6個(gè)。輝瑞在2015年以170億美元收購(gòu)赫升瑞之后進(jìn)入該市場(chǎng)，上市2個(gè)品種，在研7個(gè)。安進(jìn)是生物制藥行業(yè)領(lǐng)先者，其管線中生物類似藥獲批上市2個(gè)品種、在研7個(gè)。韓國(guó)企業(yè)在亞太地區(qū)甚至是全球生物類似藥市場(chǎng)中占據(jù)較為重要的地位，其中Celltrion上市3個(gè)品種、在研品種5個(gè)，Samsung Bioepis上市3個(gè)品種、在研4個(gè)。因此，縱觀各大公司的在研管線，相比重組蛋白類原研生物藥的生物類似藥與改良創(chuàng)新生物藥在研項(xiàng)目，阿達(dá)木單抗等專利即將過(guò)期的抗體藥物已成為該領(lǐng)域研發(fā)熱點(diǎn)[16]。

       以中國(guó)視角來(lái)看，根據(jù)Clarivate Analytics的數(shù)據(jù)，目前中國(guó)的在研生物類似藥數(shù)量超過(guò)了印度和美國(guó)，中國(guó)已經(jīng)成為了擁有生物類似藥在研項(xiàng)目數(shù)量最多的國(guó)家，核心專利數(shù)量位居全球第三[1]。2015年是國(guó)內(nèi)生物類似藥管理轉(zhuǎn)折點(diǎn)，伴隨《生物類似藥研發(fā)與評(píng)價(jià)指導(dǎo)技術(shù)原則（試行）》出臺(tái)，相關(guān)監(jiān)管法規(guī)政策已經(jīng)明朗，2017年6月CFDA正式加入國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）接軌國(guó)際，大大提高了該領(lǐng)域的研發(fā)、生產(chǎn)壁壘。目前復(fù)宏漢霖、信達(dá)生物、三生國(guó)健、海正藥業(yè)、齊魯制藥等企業(yè)的生物類似藥研發(fā)進(jìn)展迅速，已經(jīng)走在了國(guó)內(nèi)同行的前列。但需要特別注意的是，由于國(guó)外單抗生物藥巨額銷售量的示范效應(yīng)，中國(guó)多年前就涌現(xiàn)過(guò)開(kāi)發(fā)重組蛋白、單抗等模仿產(chǎn)品的熱潮。隨著重磅熱門單抗的專利保護(hù)在2020年前后都相繼到期，諸多國(guó)內(nèi)藥企早就瞄準(zhǔn)該市場(chǎng)扎推研發(fā)申報(bào)其生物類似藥，例如截至2017年4月，CFDA藥品審評(píng)中心（CDE）受理的單抗藥物申報(bào)中，針對(duì)腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（HER2）這4個(gè)靶點(diǎn)的在研生物藥品種已有85個(gè)，占到單抗藥物申報(bào)總數(shù)的75%以上（見(jiàn)圖3a）[17]?？梢?jiàn)，每一個(gè)熱門單抗品種都受到眾多國(guó)內(nèi)藥企競(jìng)相仿制，數(shù)年后必然會(huì)有多個(gè)廠家上市同一種生物類似藥產(chǎn)品，價(jià)格戰(zhàn)不可避免，促使未來(lái)國(guó)內(nèi)生物類似藥的降價(jià)幅度很可能會(huì)超過(guò)歐美市場(chǎng)。這對(duì)社會(huì)和患者而言是一件幸事，但對(duì)相關(guān)研發(fā)企業(yè)而言，競(jìng)爭(zhēng)加劇使市場(chǎng)份額與投資回報(bào)率大大縮水的命運(yùn)難以避免。因此，生物類似藥的未來(lái)有可能跟現(xiàn)在諸多化學(xué)仿制藥一樣，逐漸由在資金、技術(shù)、品牌等方面占據(jù)優(yōu)勢(shì)的大中型藥企占據(jù)市場(chǎng)，小型生物技術(shù)公司很難獨(dú)立將產(chǎn)品研發(fā)上市并獲得競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)與預(yù)期回報(bào)，需要更好地找準(zhǔn)產(chǎn)業(yè)分工定位以發(fā)揮比較優(yōu)勢(shì)。

       從參與企業(yè)規(guī)模及其分布來(lái)看，根據(jù)Biosimilars/Biobetters Pipeline Database的統(tǒng)計(jì)[18]（見(jiàn)圖3b），按照市值或估值區(qū)間劃分公司規(guī)模大小的等級(jí)，比較處于不同等級(jí)或市值區(qū)間的制藥企業(yè)中分別參與研發(fā)或生產(chǎn)生物類似藥與改良創(chuàng)新生物藥的公司數(shù)量可知，截至2016年5月3日，在市值或估值低于1 000萬(wàn)美元的小型制藥企業(yè)中生物類似藥較改良創(chuàng)新生物藥略少，而在規(guī)模為1 000萬(wàn)至1億美元市值的制藥企業(yè)中，前者約是后者的6倍，在規(guī)模為市值1~10億美元的制藥企業(yè)中，前者約是后者2倍，在規(guī)模為1~10億美元的制藥企業(yè)中前者約是后者的1.5倍，而在規(guī)模為10億~100億美元的制藥企業(yè)中后者約是前者的1.5倍[18]。考慮到當(dāng)前生物類似藥市場(chǎng)主要由制藥巨頭主導(dǎo)或領(lǐng)先的競(jìng)爭(zhēng)格局，預(yù)計(jì)會(huì)有一些研發(fā)生物類似藥的中小型企業(yè)由于缺少巨額臨床開(kāi)發(fā)費(fèi)用，最終要么融資困難致進(jìn)度落后，難以獲得預(yù)期回報(bào)，要么被迫放棄或中止大部分生物類似藥在研早期項(xiàng)目，基于制藥業(yè)比較優(yōu)勢(shì)的產(chǎn)業(yè)分工，其中部分在研項(xiàng)目進(jìn)度較快的中小型企業(yè)或許會(huì)選擇主動(dòng)轉(zhuǎn)讓項(xiàng)目、合作開(kāi)發(fā)或被大型企業(yè)并購(gòu)以求存續(xù)。從研發(fā)項(xiàng)目數(shù)量上對(duì)比，改良創(chuàng)新生物藥領(lǐng)域整體上不如生物類似藥的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)激烈[19]（見(jiàn)圖3d），然而參與研發(fā)或生產(chǎn)改良創(chuàng)新生物藥的企業(yè)中約五分之一規(guī)模在百億美元市值以上，大型企業(yè)儲(chǔ)備了豐富的改良創(chuàng)新生物藥在研項(xiàng)目。據(jù)統(tǒng)計(jì)[19]（見(jiàn)圖3c），2014年在研改良創(chuàng)新生物藥項(xiàng)目數(shù)量最多的10家生物制藥企業(yè)之中，除了OPKO、Bolder Biotechnology、Flamel Technologies這3家為中小型生物技術(shù)公司，其他7家皆為規(guī)模市值百億美金以上的知名跨國(guó)制藥企業(yè)，側(cè)面反映了改良創(chuàng)新生物藥作為創(chuàng)新生物藥遠(yuǎn)比生物類似藥的研發(fā)成本更高，整體難度也更大。然而，也有大量的中小型企業(yè)參與改良創(chuàng)新生物藥的研發(fā)，考慮到改良創(chuàng)新生物藥比生物類似藥一般更易獲得專利保護(hù)和市場(chǎng)獨(dú)占，且具有差異化的臨床優(yōu)勢(shì)和更強(qiáng)的產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)力，改良創(chuàng)新生物藥在研項(xiàng)目將更容易獲得大型企業(yè)的青睞，該產(chǎn)品從而以合作開(kāi)發(fā)、產(chǎn)品授權(quán)許可、戰(zhàn)略投資或并購(gòu)的方式得到充足的研發(fā)資金支持。因此，大中型企業(yè)研發(fā)生物類似藥的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)更為顯著，而中小型企業(yè)研發(fā)改良創(chuàng)新生物藥的優(yōu)勢(shì)勝于研發(fā)生物類似藥。

       四、風(fēng)險(xiǎn)價(jià)值對(duì)比分析

       監(jiān)管體系與研發(fā)要求方面的差異是生物類似藥與改良創(chuàng)新生物藥風(fēng)險(xiǎn)與價(jià)值比較的決定性因素。生物類似藥可根據(jù)其藥監(jiān)法規(guī)指南按照簡(jiǎn)化申請(qǐng)途徑進(jìn)行研發(fā)和注冊(cè)審批，重在通過(guò)與原研生物藥進(jìn)行多階段的對(duì)比性試驗(yàn)，逐步展示兩者的生物相似性或可互換性，在滿足一定條件下通過(guò)適應(yīng)證外推可減免部分臨床試驗(yàn)或減小臨床試驗(yàn)規(guī)模；而改良創(chuàng)新生物藥目前基本是要求按照新藥申請(qǐng)或新生物制品申請(qǐng)途徑注冊(cè)審批，需要完整的臨床前研究與臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)證明其作為新產(chǎn)品的安全性和有效性，同時(shí)根據(jù)不同國(guó)家藥監(jiān)法規(guī)政策，改良創(chuàng)新生物藥若滿足一定條件，可獲得對(duì)于創(chuàng)新藥物研發(fā)不同程度的激勵(lì)，例如在美國(guó)，若滿足要求可獲得優(yōu)先審評(píng)、加速審批、快速通道或孤兒藥指定等認(rèn)證激勵(lì)，并有條件享有不超過(guò)5年的專利延長(zhǎng)期、數(shù)年市場(chǎng)獨(dú)占期或數(shù)據(jù)保護(hù)期[3]。

       因此，雖然生物類似藥與改良創(chuàng)新生物藥都能利用相應(yīng)原研生物藥的研發(fā)知識(shí)與成功基礎(chǔ)，從而在不同程度上減少研發(fā)的損耗風(fēng)險(xiǎn)與成本費(fèi)用，但由于生物類似藥與改良創(chuàng)新生物藥的監(jiān)管途徑不同，生產(chǎn)工藝復(fù)雜，研發(fā)要求也不同[11]（見(jiàn)表4），兩類生物制品各自不同的風(fēng)險(xiǎn)與價(jià)值需要平衡，詳見(jiàn)對(duì)生物類似藥與改良創(chuàng)新生物藥的SWOT分析[9-10,18,20]（見(jiàn)表5）。

       *在美國(guó)，開(kāi)發(fā)具有可互換性的生物類似藥，開(kāi)發(fā)費(fèi)用更高，所需時(shí)間更長(zhǎng)

       五、總結(jié)與建議

       從研發(fā)進(jìn)展與競(jìng)爭(zhēng)格局角度考慮，目前歐美成熟市場(chǎng)與新興市場(chǎng)的生物類似藥領(lǐng)域的競(jìng)爭(zhēng)日趨激烈，研發(fā)熱點(diǎn)已經(jīng)從結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的重組蛋白藥物轉(zhuǎn)向了單抗、融合蛋白、胰島素類似物等結(jié)構(gòu)復(fù)雜的生物藥，尤其是如阿達(dá)木單抗等近幾年專利到期的單抗類重磅產(chǎn)品成為各大企業(yè)競(jìng)逐的焦點(diǎn)，包括國(guó)內(nèi)，針對(duì)TNF-α等熱門靶點(diǎn)的單抗或融合蛋白類在研生物藥品種出現(xiàn)扎堆申報(bào)現(xiàn)象[16-17]，可能會(huì)導(dǎo)致后續(xù)同質(zhì)化，過(guò)度競(jìng)爭(zhēng)使進(jìn)度落后的相關(guān)企業(yè)的投資回報(bào)不及預(yù)期。另一方面，雖然全球范圍內(nèi)有大量的生物類似藥項(xiàng)目處于臨床前或臨床早期，但考慮到目前諸多跨國(guó)藥企或大型生物制藥企業(yè)通過(guò)戰(zhàn)略合作或收購(gòu)參與競(jìng)爭(zhēng)并已經(jīng)占據(jù)領(lǐng)先優(yōu)勢(shì)，生物類似藥市場(chǎng)的后來(lái)者多面臨競(jìng)爭(zhēng)劣勢(shì)及難以盈利的風(fēng)險(xiǎn)，相當(dāng)一部分在研項(xiàng)目有可能被迫中止研發(fā)。生物類似藥的未來(lái)將有可能跟現(xiàn)在化學(xué)仿制藥一樣，逐漸由在資金、技術(shù)、品牌等方面占據(jù)優(yōu)勢(shì)的大中型藥企占據(jù)市場(chǎng)，小型生物技術(shù)公司很難將產(chǎn)品成功推進(jìn)到研發(fā)上市或獲得競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)與預(yù)期回報(bào)。因此，對(duì)于小型生物技術(shù)公司或創(chuàng)業(yè)公司，開(kāi)發(fā)仿制單抗等生物類似藥的時(shí)機(jī)已過(guò)，不適合與大中型藥企在生物類似藥領(lǐng)域正面競(jìng)爭(zhēng)。而創(chuàng)新藥的開(kāi)發(fā)，更多的是需要先進(jìn)的專利技術(shù)平臺(tái)，專業(yè)的研發(fā)團(tuán)隊(duì)、快速高效的決策機(jī)制、有效的團(tuán)隊(duì)激勵(lì)體制，中小型企業(yè)去參與創(chuàng)新藥物如改良創(chuàng)新生物藥或原創(chuàng)生物藥的開(kāi)發(fā)反而具有更大的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)[17]。同時(shí)，部分有經(jīng)驗(yàn)但資金實(shí)力不夠的企業(yè)有望通過(guò)開(kāi)展生物類似藥或創(chuàng)新生物藥的合作外包生產(chǎn)（CMO）或合作定制研發(fā)生產(chǎn)（CDMO）業(yè)務(wù)參與產(chǎn)業(yè)分工，在幫助相關(guān)研發(fā)企業(yè)降低風(fēng)險(xiǎn)與投資成本中享受趨勢(shì)紅利[18]。

       從風(fēng)險(xiǎn)價(jià)值平衡的研發(fā)策略角度來(lái)說(shuō)，研發(fā)與生產(chǎn)生物類似藥雖然整體上比改良創(chuàng)新生物藥或原創(chuàng)生物藥的成本更低、周期更短，可利用原研藥相關(guān)研發(fā)知識(shí)更多，但相比于小分子仿制藥，無(wú)論是分析測(cè)試、臨床試驗(yàn)還是生產(chǎn)工藝，對(duì)專業(yè)化的經(jīng)驗(yàn)?zāi)芰σ缶?，不同于化學(xué)仿制藥能自動(dòng)替代原研藥，臨床上生物類似藥與原研參照藥是否可互換使用也需要更多的臨床試驗(yàn)予以證實(shí)[20]。進(jìn)入市場(chǎng)后，生物類似藥雖然比原研參照藥及其改良創(chuàng)新生物藥有價(jià)格優(yōu)勢(shì)，但同樣需要實(shí)施品牌化的市場(chǎng)策略乃至必要的學(xué)術(shù)推廣，用以影響專業(yè)醫(yī)師的處方選擇[21]。對(duì)于資金充足且有研發(fā)實(shí)力的大中型藥企應(yīng)綜合考慮研發(fā)生物類似藥與改良創(chuàng)新生物藥的優(yōu)劣勢(shì)，在生物藥研發(fā)管線布局上，可根據(jù)各自聚焦或有市場(chǎng)優(yōu)勢(shì)的疾病領(lǐng)域，挑選有較大市場(chǎng)的生物類似藥及其適應(yīng)證重點(diǎn)開(kāi)發(fā)，借鑒輝瑞、諾華、默沙東等跨國(guó)藥企的經(jīng)驗(yàn)，高度重視與有生物藥研發(fā)生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)的公司以戰(zhàn)略合作或投資并購(gòu)的方式來(lái)加快生物類似藥研發(fā)、注冊(cè)與上市進(jìn)度。同時(shí)，建議通過(guò)與持有特色專利技術(shù)平臺(tái)的中小型公司合作研發(fā)或從其引進(jìn)項(xiàng)目，適當(dāng)增加改良創(chuàng)新生物藥或原創(chuàng)生物藥類在研項(xiàng)目數(shù)量以平衡中長(zhǎng)期的風(fēng)險(xiǎn)與價(jià)值。近年相關(guān)代表性案例是持有HyFc長(zhǎng)效化專利技術(shù)平臺(tái)的韓國(guó)Genexine公司先后與天士力、凱茂生物等多家國(guó)內(nèi)企業(yè)合作開(kāi)發(fā)長(zhǎng)效化重組蛋白藥物。

       在市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)策略方面，可根據(jù)市場(chǎng)規(guī)?；蛏虡I(yè)機(jī)會(huì)大小與競(jìng)爭(zhēng)激烈程度，在不同的成熟市場(chǎng)與新興市場(chǎng)采取適應(yīng)性的市場(chǎng)策略[22]。以商業(yè)機(jī)會(huì)與競(jìng)爭(zhēng)強(qiáng)度都很大的中國(guó)、巴西為例，進(jìn)入此類市場(chǎng)可考慮通過(guò)成立合資公司或合作開(kāi)發(fā)的模式應(yīng)對(duì)激烈競(jìng)爭(zhēng)，代表性案例有禮來(lái)與信達(dá)生物、阿斯利康（MedImmune）與藥明康德、賽諾菲與JHL Biotech、先聲藥業(yè)與安進(jìn)建立了合作伙伴關(guān)系，這可加快生物藥的本土化生產(chǎn)與上市。而在商業(yè)機(jī)會(huì)較小，競(jìng)爭(zhēng)強(qiáng)度大的韓國(guó)、印度市場(chǎng)可考慮授權(quán)許可的方式，例如羅氏為應(yīng)對(duì)Dr Reddy的生物類似藥Reditux上市對(duì)其原研藥Rituxan的沖擊，與印度本土藥企Emcure Pharmaceuticals合作在當(dāng)?shù)厣a(chǎn)第2個(gè)Rituxan品牌生物藥以低價(jià)與Reditux競(jìng)爭(zhēng)；同時(shí)也可考慮從印度、韓國(guó)藥企尤其是具有全球產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)力的企業(yè)引進(jìn)技術(shù)或產(chǎn)品，例如約旦企業(yè)HikmaPharmaceuticals從Celltrion公司獲得部分生物類似藥產(chǎn)品在中東、非洲一些國(guó)家的商業(yè)化權(quán)益許可，Mylan與印度公司Biocon合作開(kāi)發(fā)系列生物類似藥進(jìn)入新興市場(chǎng)。近年來(lái)，信達(dá)生物、百濟(jì)神州等國(guó)內(nèi)生物技術(shù)公司迅速崛起，將PD-1單抗等改良創(chuàng)新生物藥海外商業(yè)化權(quán)益許可給禮來(lái)、新基等跨國(guó)藥企，有望成為中國(guó)生物制藥企業(yè)沿著生物類似藥、改良創(chuàng)新生物藥與原創(chuàng)生物藥路徑走向世界的先行者。

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