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《中國生物創(chuàng)新藥發(fā)展，機遇與挑戰(zhàn)并存（一）——現(xiàn)狀與歷程》

 一、 中國生物創(chuàng)新藥發(fā)展的優(yōu)勢

       1.生物藥me-too相對于化藥更具有可行性

       小分子原研藥物往往是經(jīng)過了好幾輪的結(jié)構(gòu)優(yōu)化，結(jié)構(gòu)上突破的空間往往不太大。如果改造不去變化母核，僅在母核基礎(chǔ)上簡單改造修飾很難在藥效和藥物代謝等方面有所超越。但母核結(jié)構(gòu)變化太大，對藥物活性、選擇性、生物利用度、藥效/安全性等的影響難以預(yù)測，因此要篩選獲得一個既能避開專利保護(hù)、臨床療效更優(yōu)的化合物并不容易。

       但是對于生物藥物，特別是抗體類藥物，雖然結(jié)構(gòu)復(fù)雜，但是只要靶點或表位沒有被保護(hù)，在原來序列基礎(chǔ)上做一些簡單的改進(jìn)，重新篩選設(shè)計一個me-too類抗體，對大部分本土藥企來說并非難事。

       以國內(nèi)最有代表性的藥物——埃克替尼和康柏西普為例。

       貝達(dá)公司在厄洛替尼結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上，將其側(cè)鏈進(jìn)行閉環(huán)，母核結(jié)構(gòu)沒有改變，雖然繞開了專利保護(hù)。但是也導(dǎo)致?？颂婺峄钚杂兴陆?，厄洛替尼每天一次(150mg/次)變成了?？颂婺岬拿刻?次(125mg/次)，藥物劑量提高了一倍以上才能達(dá)到原研藥的水平。同時這種專利上的漏洞重復(fù)性不是太好，原研公司之后就會有所注意，簡單的修飾或者改造在可行性和臨床療效都不好。

       而成都康弘開發(fā)的1類生物藥康柏西普，在阿柏西普分子的基礎(chǔ)上增加了VEGFR2第4個結(jié)構(gòu)域的部分序列，兩者臨床療效沒有顯著差異。同時在給藥方案上，康柏西普在阿柏西普基礎(chǔ)上進(jìn)行了優(yōu)化，達(dá)到了更少的給藥頻率而維持相似的臨床療效。

       2011年上市的?？颂婺嶂荒芸空弑幼o(hù)和價格優(yōu)勢在國內(nèi)保持一定競爭力，很難走出國門，而厄洛替尼國內(nèi)已經(jīng)失去了專利保護(hù)，國內(nèi)仿制藥也會給埃克替尼帶來很大的沖擊；而2014年才上市的康柏西普不僅逐漸占據(jù)了國內(nèi)市場，還走出國門，直接跳過了I、II期臨床試驗向FDA遞交了III期臨床申請，可謂是風(fēng)光無限。

       目前，國內(nèi)對于新藥更加強調(diào)與臨床療效上的優(yōu)勢，類似于?？颂婺徇@樣的藥物也很難再未來取得成功。

       對研發(fā)水平更為薄弱的生物領(lǐng)域來說，對于一些機制明確、市場銷售好的靶點，針對已有產(chǎn)品做出me-too或者對一些缺陷進(jìn)行針對性的改進(jìn)，開發(fā)出真正具有更好臨床意義的me-too或者biobetter產(chǎn)品，更加具有切實可行性。

       2.海外合作更有頻繁

       2017年6月，CFDA加入ICH（人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議），海外合作項目無縫連接，境外新藥可以更早進(jìn)入中國開展臨床試驗，縮短臨床申報上市時間，為本土藥企提供了更長的專利盈利期。

       同時引進(jìn)相比于自主研發(fā)更快捷，對提升本土藥企國際化研發(fā)能力大有裨益，很多進(jìn)口藥進(jìn)入中國一般要落后于美國五六年時間，市場競爭小加上國內(nèi)政策對于本土藥企的扶持，國內(nèi)相比于國外更富有市場潛力。

       對于國外熱門靶點follow-on產(chǎn)品進(jìn)入臨床試驗的公司，很難與之前的“first in class”相提并論，市場估值一般不會太高。而中國作為第二大新興醫(yī)藥市場，展現(xiàn)出巨大的市場潛力，國外新藥沒有引進(jìn)的空白期，市場估值往往會高上好幾倍。如復(fù)星醫(yī)藥在自主研發(fā)方面，積極參與到海內(nèi)外的合作，引進(jìn)Kite Pharma公司的CAR-T治療產(chǎn)品KTE-C19，治療B細(xì)胞淋巴瘤。

       同時，本土藥企還能夠轉(zhuǎn)讓自主研發(fā)海外權(quán)限回籠資金。如恒瑞，轉(zhuǎn)讓PD-1單抗(代號“SHR1210”)項目給美國Incyte公司，Incyte公司向恒瑞支付累計不超過9000萬美元的里程碑款；2017年9月27日，百濟(jì)神州通過轉(zhuǎn)讓在研產(chǎn)品的開發(fā)權(quán)，與美國醫(yī)藥巨頭新基公司共同開發(fā)其PD-1抗體BGB-A317，以此獲得對方約2.63億美元的預(yù)付款、1.5億美金的股權(quán)投資、未來高達(dá)9.8億美元的里程碑付款，為百濟(jì)神州找到了在無產(chǎn)品盈利下拿到了大量的流動資金，同時還獲得了新基公司注射用紫杉醇、來那度胺和注射用阿扎胞苷在華的權(quán)限。

       3.本土藥企fast“follow-on”能力的提升

       國內(nèi)市場，一方面開發(fā)一個療效比原研略差但是價格低很多的新藥，能夠解決國內(nèi)未被滿足的臨床需求，如?？颂婺嵋粋€產(chǎn)品就造就了貝達(dá)300億的市值；再者進(jìn)口藥物在中國審批周期長，原研藥物在中國上市時間遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于國外，通過從國外引進(jìn)產(chǎn)品，利用國內(nèi)大量病人資源，快速完成臨床研究，甚至有可能實現(xiàn)比原研更快上市而搶占市場先機。

       價格上的優(yōu)勢、政策的扶持、進(jìn)口藥物審批周期帶來的市場真空期，讓熱門靶點的“follow-on”成為了市場研發(fā)的主流趨勢。而在這一批浪潮中，很多公司在賺錢中還能積累研發(fā)經(jīng)驗，進(jìn)一步提升藥企研發(fā)實力。

       以目前最為火熱的PD-1抑制劑為例，國內(nèi)本土藥企進(jìn)展也是非常迅速，目前君實、信達(dá)、恒瑞公司已經(jīng)處于BLA申請狀態(tài)，百濟(jì)神州也處于三期臨床試驗中。

       對于國外市場，目前BMS、默沙東、羅氏公司已經(jīng)基本上占據(jù)了大部分PD-1抑制劑的市場，新晉公司輝瑞和阿斯利阿康在市場上反響平平，只能通過差異化路線來擴展市場。

       反觀國內(nèi)市場，百濟(jì)神州、信達(dá)、君實公司憑借本土PD-1單抗都贏得了資本市場的青睞，在沒有盈利的情況下，都開始紛紛上市，拿下自己的IPO。

     二、生物創(chuàng)新藥物的挑戰(zhàn)

       1.生物藥物研發(fā)的特殊性

       生物藥物不同于化藥和中藥，由于存在種屬之間的差異，很多生物藥物的有效性和安全性根本無法在臨床前動物試驗中體現(xiàn)，特別是像CAR-T和T-細(xì)胞重定向雙特異抗體類產(chǎn)品，目前很難有合適的動物模型，只有在人體試驗中才能去真正開展有效性和安全性研究，其技術(shù)挑戰(zhàn)和潛在風(fēng)險不言而喻。

       2.臨床審批人才

       中國醫(yī)藥的重心是仿制藥，新藥創(chuàng)新人才不足，如今藥物創(chuàng)新也對于CDE提出了更高的要求。2016年起，CDE已經(jīng)開始大批擴展，不過這方面的專業(yè)人才在國內(nèi)本來就奇缺，其次現(xiàn)在的新藥審批責(zé)任終身制，使得每個負(fù)有審批職責(zé)的官員都格外謹(jǐn)慎，新藥即使上市本身就存在一定潛在的風(fēng)險，如何擺脫政府機關(guān)本身的慣有引力也同樣是一個很大的問題。

       3.臨床資源的競爭

       新藥研發(fā)的潮流帶出最為直接的問題就是有限臨床資源的競爭。一方面是臨床基地數(shù)量的不足，現(xiàn)階段公立醫(yī)院往往并沒有把臨床研究當(dāng)做是評估三甲醫(yī)院的關(guān)鍵指標(biāo)，國內(nèi)臨床試驗開設(shè)的基地數(shù)量不足。其次是創(chuàng)新型臨床研究能力上的缺乏。早期醫(yī)藥行業(yè)以仿制藥為核心，不太強調(diào)新藥研發(fā)，絕大部分醫(yī)院都不具備創(chuàng)新藥物臨床試驗開展的技術(shù)。目前國外開發(fā)的新藥可以在中國進(jìn)行I期臨床研究，對于本土藥企來說，資金、臨床試驗團(tuán)隊都不占優(yōu)，本來就奇缺的創(chuàng)新藥臨床資源也會變得更加稀缺。生物創(chuàng)新新藥潛在的風(fēng)險和不可知性，在如今醫(yī)患關(guān)系復(fù)雜的中國，又會導(dǎo)致怎么樣的危機，也是一個未知因素。

       4.國內(nèi)外競爭的加劇

       對于一個靶點來說，市場能夠容納的容量是有限的，除了“first in class”和“best in class”外，后面很難在市場取得突破。而國內(nèi)對于熱門靶點的研發(fā)有點過熱，會導(dǎo)致臨床資源的浪費。

       以目前最熱門的PD1/PDL-1為例，國內(nèi)進(jìn)入臨床試驗的PD-1單抗15個，包括BLA申請3個，三期臨床1個，二期臨床1個，一期臨床1個； PD-L1單抗也有10個，包括三期臨床1個，二期臨床3個，一期臨床6個。這些fast follow-on的產(chǎn)品最后有幾個能在市場的抉擇中脫穎而出？之前“康柏西普”、“?？颂婺?rdquo;都是在國產(chǎn)沒有任何競爭的前提下才能獲得如此大的收益，而如今這些熱門領(lǐng)域扎堆的申報也不可避免導(dǎo)致某些公司資源的浪費。

       另外伴隨著，隨著藥審制度改革，我國將對境外已上市的、防治嚴(yán)重危及生命且無有效治療手段疾病以及罕見病的藥品，同時經(jīng)研究確認(rèn)不存在人種差異的，直接以境外試驗數(shù)據(jù)申報上市，這也使藥品上市時間將加快1-2年。阿斯利康三代EGFR抑制劑奧希替尼和默沙東公司的keytruda分別只用了7個月和6個月的時間，就完成了國內(nèi)申報上市流程。

       對于這些熱門靶點，除了要面對與國內(nèi)扎堆臨床新藥的競爭，還要面臨著進(jìn)口新藥加快上市帶來的沖擊。

       這是新藥研發(fā)的時代，同樣也是最壞的時代。滾滾東逝水，浪花淘盡英雄。新藥研發(fā)將成為了本土藥企競爭實力的試金石，中國新藥研發(fā)的黃金十年即將涌現(xiàn)出一批具有國際競爭力的藥企，未來我們將拭目以待！