奎寧（quinine）是非常著名的天然藥物，曾經(jīng)挽救了無數(shù)人的生命，甚至被認(rèn)為影響了人類的發(fā)展進(jìn)程和天然產(chǎn)物全合成進(jìn)程的重大發(fā)現(xiàn)。對(duì)奎寧的研究在科學(xué)史上也留下了非常重要的記錄，20世紀(jì)，有4位科學(xué)家因在與瘧疾相關(guān)的研究中做出杰出貢獻(xiàn)而獲得了諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)以及生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)?？鼘幍陌l(fā)現(xiàn)過程非常偶然和有趣，其立體結(jié)構(gòu)的確定曾被認(rèn)為是結(jié)構(gòu)鑒定的一個(gè)經(jīng)典范例，尤其是奎寧的全合成被認(rèn)為是開創(chuàng)了立體選擇性反應(yīng)的先河。

       1 奎寧的發(fā)現(xiàn)

       奎寧俗稱金雞納堿，屬于來自天然的生物堿類（alkaloids）化合物，最早是從茜草科植物金雞納樹及其同屬植物的樹皮中提取得到的?？鼘幨侵委煰懠驳奶匦?，它的發(fā)現(xiàn)及應(yīng)用曾經(jīng)挽救了無數(shù)瘧疾病人的生命。

       奎寧的真實(shí)起源目前并無實(shí)證，但是民間印第安人用金雞納樹皮泡水來治療發(fā)熱高燒，也就是現(xiàn)在的瘧疾。約四百多年前歐洲殖民者侵略美洲時(shí)，很多歐洲人不適應(yīng)當(dāng)?shù)氐臍夂驐l件，染上了嚴(yán)重的瘧疾而死亡。當(dāng)時(shí)，西班牙駐秘魯總督的夫人安娜也不幸染上了瘧疾，這時(shí)一位印第安姑娘冒著生命危險(xiǎn)給安娜夫人偷偷送去了金雞納樹皮制成的粉末，安娜夫人服用后，轉(zhuǎn)危為安。后來一位西班牙傳教士將金雞納樹皮帶到了西班牙，并將樹皮取名為cincnona。在1742年，瑞典植物學(xué)家Carl Linnaeus將這種樹以總督夫人的名字正式命名為cinchona，即金雞納樹。后來據(jù)專家考證，在這個(gè)命名中Linnaeus 先生拼寫錯(cuò)誤，漏寫了第一個(gè)“h”。

       科學(xué)研究表明，金雞納樹的樹皮及根、枝、干中含有25種以上的生物堿，特別是樹皮中生物堿的量，干樹皮中含有7%-10%的生物堿，其中70%是奎寧。1817 年，法國藥劑師Caventou和Pelletier合作，首先從金雞納樹皮中分離得到了奎寧單體，并嘗試對(duì)瘧疾進(jìn)行治療，后來奎寧被證實(shí)就是存在于金雞納樹皮中的抗瘧疾有效成分。天然奎寧的來源有限，僅存在于南美和東南亞等地區(qū)的茜草科金雞納屬Cinchona L.和銅色樹屬Remijia DC.植物中，遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足民間治病所需。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在當(dāng)時(shí)還沒有其他更好的抗瘧藥物情況下，美國南北戰(zhàn)爭期間，南方地區(qū)因瘧疾而死的戰(zhàn)士比戰(zhàn)傷而亡的人還多。19世紀(jì)末，奎寧由歐洲傳入我國，被稱為金雞納霜，在當(dāng)時(shí)是非常罕見的藥物。

       2 奎寧的化學(xué)結(jié)構(gòu)

       在1817年得到奎寧單體后，1852年法國化學(xué)家Pasteur證明奎寧為左旋體，1854 年法國化學(xué)家Strecker確定了奎寧的分子式，1907年德國化學(xué)家Rabe用化學(xué)降解法得到了奎寧的平面結(jié)構(gòu)。但是，奎寧的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)直到20世紀(jì)40年代才被真正確定。

       金雞納結(jié)構(gòu)

       根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)分類，奎寧屬于喹啉類生物堿。從生源上看，此類生物堿被認(rèn)為是由鄰-氨基苯甲酸衍生而來，其母體結(jié)構(gòu)中含有喹啉母體骨架。喹啉類生物堿也是數(shù)量最多、結(jié)構(gòu)最為復(fù)雜的一類生物堿，如同樣分布在金雞納屬等植物中的金雞寧、金雞寧丁、奎尼丁等。此類生物堿的分子組成、立體化學(xué)結(jié)構(gòu)、立體合成、生物活性研究等極大地吸引著眾多的有機(jī)化學(xué)家和藥物研究工作者。特別值得一提的是，著名的天然抗癌藥物喜樹堿也屬于喹啉類生物堿。

       3 奎寧的生物活性簡介

       到目前為止，瘧疾仍是全球致命的疾病之一，盡管近些年在發(fā)達(dá)國家通過殺蟲劑消滅蚊子基本消除了瘧疾。然而，因瘧疾死亡的人數(shù)遠(yuǎn)超過有記錄的歷史中所有戰(zhàn)爭死亡人數(shù)的總和。

       生物活性研究表明，奎寧主要作用于寄生蟲生命周期中的紅內(nèi)期，能通過多種途徑殺滅各種瘧原蟲紅內(nèi)期裂殖體，有效控制癥狀?？鼘幠芫奂诏懺x酶體內(nèi)，結(jié)合H+使自身質(zhì)子化，從而使溶酶體內(nèi)pH值升高，影響瘧原蟲的生長和繁殖?？鼘幙梢砸种蒲t素聚合酶作用，阻止血紅素從溶酶體轉(zhuǎn)移到細(xì)胞質(zhì)，使血紅素游離于瘧原蟲體內(nèi)，并攻擊膜系統(tǒng)，導(dǎo)致瘧原蟲死亡；奎寧能降低瘧原蟲氧耗量，抑制瘧原蟲內(nèi)的磷酸化酶而干擾其糖代謝?？鼘幠芘c瘧原蟲的DNA結(jié)合形成復(fù)合物，抑制DNA的復(fù)制和RN的轉(zhuǎn)錄，從而抑制原蟲的蛋白質(zhì)合成。但是，奎寧不能根治良性瘧疾，長療程可根治惡性瘧疾，但對(duì)惡性瘧疾的配體亦無直接作用，故不能中斷傳播。除了抗瘧作用外，奎寧還具有抑制免疫反應(yīng)的作用，可用于治療免疫失調(diào)類疾病，如紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。有研究者發(fā)現(xiàn)奎寧可能對(duì)卡波西肉瘤病等也有一定療效，2004年美國FDA批準(zhǔn)奎寧用于治療口腔和咽喉疾病以及癌癥。

       4 奎寧的全合成

       自奎寧的分子式被確定以來，就有人開始嘗試對(duì)奎寧進(jìn)行全合成，盡管迄今已歷經(jīng)了150余年，但仍然有科學(xué)家樂此不疲。盡管奎寧分子并不大、結(jié)構(gòu)也不是特別復(fù)雜，但是因?yàn)槠渲杏?個(gè)手性中心而且具有比較特殊復(fù)雜的立體結(jié)構(gòu)，給化學(xué)合成帶來相當(dāng)大的難度。目前已有較多關(guān)于奎寧全合成的記載或報(bào)道，在著名的wikipedia 網(wǎng)站中也專門建立網(wǎng)頁(http://en.wikipedia.org/wiki/Quinine_total_synthesis)簡明扼要而且全面地介紹了有關(guān)奎寧全合成的歷史和專業(yè)知識(shí)。這些文獻(xiàn)從不同角度記錄和分析了奎寧全合成的歷史、合成者以及合成方法特點(diǎn)，其中也存在矛盾甚至爭議。

       1918年，德國化學(xué)家Rabe和Kindler宣布找到了從右旋奎寧辛通過3步化學(xué)反應(yīng)轉(zhuǎn)化成奎寧的方法。這3步化學(xué)反應(yīng)雖然相對(duì)簡單，但是為后面的合成研究打下了良好的基礎(chǔ)。1943年，瑞士化學(xué)家Prelog宣布找到了奎寧辛的合成辦法，這個(gè)成果也為后來的研究提供了非常重要的幫助。

       Rabe和Kindler將右旋奎寧辛轉(zhuǎn)化成奎寧的路線

       1944年，美國化學(xué)家Woodward和Doering宣稱完成了奎寧的全合成。Woodward和Doering采用7-羥基異喹啉為初始物，通過若干步反應(yīng)，艱難地合成了(d, l)-奎寧辛，接下來的工作二人并沒有完成，因?yàn)樗麄冋J(rèn)為再利用前輩Rabe 和Kindler的合成方法即可最終完成奎寧的全合成。此研究成果公開報(bào)道后，得到了化學(xué)界的高度贊譽(yù)，被認(rèn)為是有機(jī)合成史上的里程碑式成果，并一致認(rèn)為Woodwar和Doering首次提出立體選擇性反應(yīng)的定義并在合成中應(yīng)用，開創(chuàng)和引導(dǎo)了有機(jī)合成化學(xué)理論和實(shí)際應(yīng)用的里程碑式的飛躍發(fā)展。但是這種奎寧的合成方法過于復(fù)雜，僅限于實(shí)驗(yàn)室，并不適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

       1970 年，美國羅氏制藥公司的Uskokovic研究小組也宣布完成了奎寧的全合成，Uskokovic全合成奎寧方法對(duì)產(chǎn)物的立體選擇性也沒有完全控制。這一時(shí)期，也有幾位化學(xué)家致力于完成奎寧的合成并宣布成果。

       2001年， 美國哥倫比亞大學(xué)Stork教授領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)宣布完成了奎寧的全合成，Stork教授以手性化合物 (S)-β-乙烯基-γ-丁內(nèi)酯[(S)-4-vinylbutyrolactone]為初始物，隨后的反應(yīng)均圍繞該手性中心進(jìn)行，在反應(yīng)中運(yùn)用了硅基保護(hù)、親電取代、親核加成、Wittig反應(yīng)、Mitsunobu反應(yīng)以及氧化還原反應(yīng)等。Stork教授全合成奎寧的成果被化學(xué)界一致認(rèn)為是真正第一個(gè)完全具有立體選擇性反應(yīng)的合成路線。此后，又有幾位科學(xué)家完成奎寧全合成的報(bào)道，如2004美國哈佛大學(xué)的Igarashi教授宣布利用不對(duì)稱催化反應(yīng)完成了具有立體選擇性即不對(duì)稱合成奎寧的方法，這一合成方法也被認(rèn)為是現(xiàn)代有機(jī)合成理論和技術(shù)與經(jīng)典有機(jī)合成對(duì)象完美的結(jié)合應(yīng)用，是與時(shí)俱進(jìn)的典范。

       Stork奎寧全合成路線示意

       另外值得一提的是關(guān)于奎寧的全合成還曾經(jīng)出現(xiàn)過爭議。Stork 教授發(fā)文指出Woodward和Doering的奎寧全合成只是完成了從7-羥基喹啉到右旋奎寧辛的全合成，最終合成奎寧的反應(yīng)自己并沒有完成，只是引用了Rabe 和Kindle 的合成結(jié)果。Stork教授認(rèn)為由于Rabe和Kindler沒有發(fā)表過實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證明自己完成了從右旋奎寧辛到奎寧的合成，因此真正的奎寧并沒有被Woodward和Doering 完整地合成出來。但是，美國化學(xué)家和化學(xué)史專家Seeman在2007年發(fā)表論文，認(rèn)為當(dāng)年Rabe和Kindler已經(jīng)完成了從右旋奎寧辛到奎寧的合成。2008年，美國化學(xué)家Smith和Williams發(fā)文宣稱，按照Rabe和Kindler的合成路線進(jìn)行了重復(fù)實(shí)驗(yàn)，最后得到了奎寧。目前，奎寧的主要來源還是靠從植物中提取或是半合成，并沒有按照化學(xué)家們研究出來的全合成路線進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。

       從 1944年Woodward和Doering通過全合成奎寧開創(chuàng)了立體選擇性反應(yīng)的先河到2014年，整整70年過去了，對(duì)于有機(jī)合成化學(xué)家在奎寧全合成方面所付出的努力，Stork教授給出的詮釋：“這些奎寧的全合成的價(jià)值其實(shí)和奎寧本身一點(diǎn)關(guān)系都沒有，這就像數(shù)學(xué)家們努力解決數(shù)學(xué)里的猜想一樣，它推進(jìn)了一個(gè)學(xué)科（指有機(jī)合成化學(xué)）的發(fā)展。”

       5 結(jié)語

       盡管第2次世界大戰(zhàn)期間合成了抗瘧藥物氯喹，且20世紀(jì)70年代發(fā)現(xiàn)了更出色的天然抗瘧藥物青蒿素，但是奎寧的發(fā)現(xiàn)、應(yīng)用以及全合成，無論在人類發(fā)展史還是科學(xué)研究史上，都是一筆無法抹去的輝煌記錄。自然界的生物在其漫長的進(jìn)化過程中合成了許許多多結(jié)構(gòu)復(fù)雜新穎的次生代謝產(chǎn)物，這些天然次生代謝產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的多樣性不但極大地豐富了分子數(shù)據(jù)庫，同時(shí)開闊了科學(xué)家的眼界，不僅為合成化學(xué)家不斷提供了新的挑戰(zhàn)，也為分子生物學(xué)家提供了探索生物體微觀世界的分子探針和工具，極大地促使化學(xué)和生命科學(xué)不斷向前發(fā)展。大自然天斧神工造就的化合物具有獨(dú)特而新穎的結(jié)構(gòu)，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了科學(xué)家的想象力，同時(shí)為有機(jī)合成化學(xué)家不斷地提供了絕妙模板和新的挑戰(zhàn)，也為有機(jī)化學(xué)學(xué)科的發(fā)展提供了最直接的推動(dòng)力。復(fù)雜天然產(chǎn)物的化學(xué)全合成已經(jīng)成為有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域中最為活躍的一個(gè)分支，代表著一個(gè)國家科技發(fā)展的水平。