Northwest Biotherapeutics（NWBio）是一家臨床階段的生物技術(shù)公司，專注于開發(fā)基于樹突狀細(xì)胞的DCVax？個體化免疫療法，用于實(shí)體瘤的治療。近日，該公司在美國新奧爾良舉行的2018年美國神經(jīng)腫瘤學(xué)會（SNO）第23屆年會上公布了先導(dǎo)療法DCVax-L治療新診多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）的III期臨床研究的更新設(shè)盲中期數(shù)據(jù)*。

       該研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究（NCT00045968），始于2007年，在美國、加拿大、德國、英國超過80個醫(yī)療中心開展，評估了DCVax-L聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理（SOC）治療新診GBM的療效和安全性。該研究共入組了331例患者（即“意向性治療[ITT]群體”），最后一批患者入組是在2015年11月。所有患者在入組研究前已接受手術(shù)切除并接受了6周SOC放化療。研究中，患者以2：1的比例被隨機(jī)分配接受SOC+DCVax-L（n=232）或SOC+安慰劑（n=99）。該研究將外周血單個核細(xì)胞（PBMC）用作安慰劑，因?yàn)檫@類細(xì)胞在視覺上與DC很難區(qū)分，并且被認(rèn)為是免疫不活躍的。

       研究中，兩個治療組繼續(xù)接受每月一次替莫唑胺輔助化療（150-200mg/m2/天×5天，每28天為一個療程），同時接受DCVax-L或安慰劑治療（第0、10、20天治療，隨后是第2、4、8個月治療，此后從第12個月開始每個6個月治療一次）。每次DCVax-L治療涉及250萬個DCVax-L，在上臂皮內(nèi)注射，左右手交替。治療期間，若腫瘤進(jìn)展或復(fù)發(fā)，患者可被允許接受DCVax-L治療。在2017年中期數(shù)據(jù)收集時，所有患者通過了1年時間點(diǎn)，并且大多數(shù)患者通過了2年時間點(diǎn)。從2017年3月到2018年10月，數(shù)據(jù)的進(jìn)一步成熟為更多的患者提供了達(dá)到更晚時間點(diǎn)（3年或更久）的機(jī)會，并使得生存曲線的“長尾（long tail）”得以更加清晰的展現(xiàn)。長尾是免疫治療的一個關(guān)鍵焦點(diǎn)。

       TOP100例患者

       該研究中前100例患者（存活時間最長的患者）可被看成是生存長尾的一個量度。來自這些患者中期總生存期（OS）數(shù)據(jù)的Kaplan-Meier（KM）生存分析結(jié)果如下：

       前100例患者的生存似乎并沒有完全由已知的預(yù)后因素來解釋。例如，這100例患者中只有8例患者在合并3個關(guān)鍵預(yù)后因素（年齡＜50歲，甲基化的MGMT基因狀態(tài)、腫瘤完全切除）方面處于有利地位。該研究中，前100例患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)比全部331例ITT患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)稍微有利，且包括了更多的甲基化MGMT患者。

       總的ITT群體（全部331例）

       到目前為止，所有入組研究的患者中已有90%接受了DCVax-L治療，這是由于研究設(shè)計(jì)中內(nèi)設(shè)的交叉選擇。對ITT群體不同時間點(diǎn)OS中期數(shù)據(jù)的KM生存分析結(jié)果如下：

       在這項(xiàng)III期研究中，ITT患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)與其他膠質(zhì)母細(xì)胞瘤III期臨床研究中的ITT患者具有可比性，并且這些患者與其他臨床研究中的患者在同一階段入組（6周SOC放化療之后）。

       MGMT狀態(tài)

       目前，“手術(shù)—替莫唑胺同步放化療—替莫唑胺輔助化療”是國際上公認(rèn)的新診惡性腦膠質(zhì)細(xì)胞瘤的SOC。而MGMT基因啟動子是否甲基化（有利）或非甲基化（不利）是影響接受SOC患者生存的關(guān)鍵因素，會影響其對替莫唑胺化療的敏感性。根據(jù)MGMT甲基化狀態(tài)的患者生存中期數(shù)據(jù)的KM生存分析結(jié)果如下所示：

       針對上述數(shù)據(jù)，NWBio首席執(zhí)行官Powers女士評論稱，“我們很高興看到這些數(shù)據(jù)是如何成熟的，同時也要感謝我們的科學(xué)顧問委員會，是他們強(qiáng)烈建議不要過早對研究揭盲。如果過早揭盲，就會失去觀察到患者更大程度生存的機(jī)會，也就永遠(yuǎn)不知道其生存潛力。在達(dá)到數(shù)據(jù)鎖定之前，該研究的數(shù)據(jù)將繼續(xù)成熟。此外，由于中期數(shù)據(jù)是設(shè)盲合并數(shù)據(jù)，我們目前還不知道治療組和對照組的明確分界。但我們認(rèn)為，盡管有充分的理由允許數(shù)據(jù)進(jìn)一步成熟，公司現(xiàn)在應(yīng)該繼續(xù)推進(jìn)完成該研究項(xiàng)目所需的幾個階段的工作，包括最終確定統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃、進(jìn)行最終的數(shù)據(jù)收集、數(shù)據(jù)驗(yàn)證和數(shù)據(jù)鎖定，然后對數(shù)據(jù)進(jìn)行揭盲和分析。”

       之前，NWBio公司已完成了兩項(xiàng)I/II期研究，共入組了39例患者，其中20例新診GBM，19例復(fù)發(fā)性GBM及其他膠質(zhì)瘤患者。結(jié)果顯示，接受DCVax-L和SOC治療的新診患者，腫瘤無復(fù)發(fā)中位時間約為2年（超出SOC的3倍），中位生存時間約為3年（超出SOC的2倍）。

       而此次III期研究中，有相當(dāng)一部分接受DCVax-L治療的患者具有更長的生存期。截至2011年7月的長期數(shù)據(jù)更新時，33%的患者生存時間達(dá)到或超過4年，27%的患者生存時間達(dá)到或超過6年。截止2018年，I/II期研究中有2例患者生存時間已經(jīng)超過10年，而相比之下，當(dāng)前SOC的中位生存時間僅為14.6個月。

       樹突狀細(xì)胞個體化免疫療法：調(diào)動免疫系統(tǒng)靶向腫瘤所有抗原

       DCVax（樹突**）是一種使用活化樹突細(xì)胞[免疫系統(tǒng)的主細(xì)胞（master cell）]的平臺技術(shù)，旨在激活和引導(dǎo)免疫系統(tǒng)攻擊癌細(xì)胞。常規(guī)的抗癌藥，使用一種活性制劑攻擊腫瘤的一個靶標(biāo)，而DCVax則是使用多種活性劑攻擊腫瘤的多個靶點(diǎn)。NWBio公司認(rèn)為，DCVax技術(shù)的至少3個關(guān)鍵方面促成了迄今為止臨床研究中的積極結(jié)果：1）被設(shè)計(jì)為動員整個免疫系統(tǒng)，而不只是免疫系統(tǒng)中眾多免疫成員的某一類；2）所針對的靶標(biāo)并非某一個，而是患者腫瘤的全套生物標(biāo)記物；3）是個體化的，靶向患者腫瘤上表達(dá)的特定生物標(biāo)志物。

       DCVax技術(shù)有望應(yīng)用于大多數(shù)癌癥。目前，NWBio已開發(fā)出了兩類產(chǎn)品：DCVax-L（針對可手術(shù)切除的所有實(shí)體瘤，皮下注射）和DCVax-Direct（針對不能手術(shù)切除的所有實(shí)體瘤，直接注射入腫瘤內(nèi)）。

       DCVax-L是一種個體化的樹突狀細(xì)胞免疫療法，其治療流程為：1）從患者血液中分離出“單核細(xì)胞（樹突狀細(xì)胞前體）”，進(jìn)行體外培養(yǎng)并將其分化為樹突狀細(xì)胞；2）制備患者自身腫瘤組織裂解物，將其呈遞給前述的樹突狀細(xì)胞來識別腫瘤特異性抗原；3）裝載腫瘤特異性抗原的活化樹突狀細(xì)胞被高度提純，成為個體化的DCVax-L，并通過上臂皮下注射進(jìn)入患者體內(nèi)；4）這些DCVax-L樹突狀細(xì)胞將腫瘤特異性抗原呈遞給體內(nèi)的免疫系統(tǒng)（T細(xì)胞，B細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞），下達(dá)消滅指令，讓體內(nèi)的免疫細(xì)胞找到帶有這種特異性抗原的癌細(xì)胞然后清除。

       重要的是，每一個激活的、裝載腫瘤特異性抗原的樹突狀細(xì)胞都具有很大的乘數(shù)效應(yīng)（multiplier effect），可動員數(shù)百個T細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞。因此，小劑量的此類樹突狀細(xì)胞就可以動員大規(guī)模、持久的免疫應(yīng)答。同樣重要的是，DCVax-L是無毒的。在迄今為止的臨床研究中，長達(dá)10多年和超過1000個療程的治療中沒有出現(xiàn)任何諸如化療涉及的**，也沒有發(fā)生治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。

       DCVax-L目前正開發(fā)用于GBM，這是最常見也是最致命類型的原發(fā)性腦腫瘤。該病當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理包括手術(shù)、放療和化療，從手術(shù)切除到復(fù)發(fā)的中位時間僅為6.9個月，中位生存期僅為14.9個月。在過去30年來，GBM患者的臨床結(jié)局幾乎沒有改善。近年來，GBM發(fā)病率呈上升趨勢，原因不明，迫切需要新的和更好的治療方法。

       *自2017年3月中期數(shù)據(jù)收集以來，截止2018年10月，更新數(shù)據(jù)繼續(xù)成熟，并表現(xiàn)出了鼓舞人心的患者生存。目前，該研究仍然保持設(shè)盲，所有中期數(shù)據(jù)均基于設(shè)盲的基礎(chǔ)上（合并治療組和對照組數(shù)據(jù)）。