11月12日，北京大學物理學院人工微結構和介觀物理國家重點實驗室、前沿交叉學院定量生物學中心毛有東課題組在《自然》（Nature）雜志在線發(fā)表了題為Cryo-EM structures and dynamics of substrate-engaged human 26S proteasome（《底物結合的人源26S蛋白酶體的冷凍電鏡結構和動力學》）的研究論文。據介紹，這是《自然》上發(fā)表的系統(tǒng)性的、優(yōu)于3.6埃分辨率水平實驗研究超大復合蛋白質機器的動力學過程和原理的第一篇論文，標志著冷凍電鏡的發(fā)展終于開始進入期待已久的全原子動力學分析的新時代，被審稿人譽為相關領域的“里程碑”。
據悉，由于《自然》編輯部和審稿人對該論文發(fā)表極其重視，該論文從今年9月11日投稿、審稿到11月12日正式Online，僅用兩個月時間，以加速出版的形式在線發(fā)表。
泛素-蛋白酶體體系（Ubiquitin-Proteasome System，簡稱UPS）是細胞內最重要的蛋白質降解通路，對維持生物體內蛋白質的濃度平衡，以及對調控蛋白、錯誤折疊或受到損傷的蛋白的快速降解起著至關重要的作用，參與了細胞周期、基因表達調控等多種細胞進程，由UPS失常引發(fā)的蛋白質新陳代謝異常與眾多人類重大疾病直接相關。
盡管上述工作揭示了蛋白酶體的基本架構和內在運動行為，但由于缺乏蛋白酶體與底物之間的相互作用，人們對于蛋白酶體如何實現底物降解的原子水平工作機制仍一無所知。此外，盡管冷凍電鏡技術近年來廣泛應用于分析具有動態(tài)特征的蛋白復合體結構和平衡態(tài)構象，但對其中間態(tài)結構和非平衡構象分析的分辨率水平往往局限在4～6埃或更低，離真正的全原子水平動力學分析還有相當一段距離。
而該論文通過冷凍電子顯微鏡和機器學習技術的結合，解析了人源蛋白酶體26S在降解底物過程中的7種中間態(tài)構象的高分辨（2.8~3.6埃）精細原子結構，局部分辨率達2.5埃。
據北京大學介紹，這些研究結果為幾十年來對蛋白酶體功能的研究提供了寶貴的第一手原子結構和動力學信息，對于理解生物體內蛋白質的降解過程和一系列負責物質輸運的ATPase馬達分子的一般工作原理具有極為重要的科學意義，也標志著北大冷凍電鏡平臺的建設后來居上，在數據采集效率和成像分辨率等各方面已達到國際領先水平。
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