10月19日，紐約癌癥研究所（CRI，Cancer Research Institute）再次公布《全球腫瘤免疫治療發(fā)展趨勢》調(diào)查報告，發(fā)表于《Nature Reviews Drug Discovery》期刊。在1年內(nèi)，腫瘤免疫治療全球項目數(shù)增加67％，靶點數(shù)增加50％，有臨床開發(fā)項目的企業(yè)與機構(gòu)數(shù)增加42%，腫瘤免疫治療蓬勃發(fā)展。
2011年ipilimumab獲批用于黑色素瘤治療，標志著腫瘤免疫治療革命的開始，并逐漸改變著癌癥治療范式。目前為止，已有11種新的腫瘤免疫療法獲批，并成為多種癌癥的治療標準。
紐約癌癥研究所作為一家致力于癌癥免疫治療研究超過65年的非營利組織，曾在2017年在對全球腫瘤免疫治療現(xiàn)狀進行了全面調(diào)查（Ann.Oncol.29,84-89；2017）。時隔一年，再次開展了大規(guī)模調(diào)查。在本報告中，研究小組對這兩項調(diào)查進行了比較，并對全球腫瘤免疫治療趨勢進行了縱向分析。
趨勢一：全球腫瘤免疫研發(fā)項目增長迅速，達67％。
過去一年（2017年9月--2018年9月），全球免疫治療的研發(fā)項目增加了67％（2031項（2017年）vs 3394項（2018年））。根據(jù)不同的作用機制可將免疫治療藥物分為六類：
• 靶向T細胞免疫調(diào)節(jié)劑（例如，PD1或CTLA4的單克隆抗體）；
• 其他免疫調(diào)節(jié)劑（例如，TLR或干擾素-α/β受體1（IFNAR1）的激動劑）；
• 腫瘤**（例如，卡介苗（BCG）**）；
• 細胞療法（例如，嵌合抗原受體（CAR）或T細胞受體（TCR）T細胞療法）；
• 溶瘤病毒（例如，T-vec）；
• CD3靶向雙特異性抗體（例如，blinatumomab）。
在六大不同類別免疫療法中，細胞治療研發(fā)增速最快，達到113％，而溶瘤病毒只增加了16％，增長緩慢。同時，細胞療法已超過腫瘤**，成為的腫瘤免疫法，在研項目數(shù)達到864個，占所有腫瘤免疫項目的25％。此外，臨床前藥物增加97％（1067 vs 2107），臨床階段藥物增長34％（964 vs 1287），表明基礎(chǔ)和臨床前創(chuàng)新研究不斷增加。
圖1 免疫療法項目趨勢（截止2018年9月）
趨勢二：417個靶點，靶點更多，研發(fā)集中度有所降低。
目前全球腫瘤免疫治療項目中有417個靶點。過去一年，免疫治療靶點數(shù)增加50％（附表）。有趣的是，2017年一半的研發(fā)項目集中在前23個靶點，但2018年，一半的研發(fā)項目集中在前48個熱門靶點（附表）。通常，一個靶點有藥物獲批，相應(yīng)的研發(fā)項目數(shù)將會減少（圖2）。例如，盡管2018年細胞療法數(shù)量增加了113％，但CD19靶向細胞療法僅增加了37％。相反，靶向新抗原的藥物（通過個體患者腫瘤的生物信息學(xué)分析確定的靶標）的在研數(shù)量在1年內(nèi)增加了133％。腫瘤免疫治療靶點數(shù)量的增加可能導(dǎo)致未來更多免疫療法獲批。值得注意的是，非特異性腫瘤相關(guān)抗原（TAA）藥物實際數(shù)量是減少的，這表明該領(lǐng)域正朝著更精確的方向發(fā)展（圖3）。
圖2 免疫療法top15靶點
圖3 非特異性腫瘤相關(guān)抗原項目趨勢
趨勢三：更多組織腫瘤免疫治療藥物進入開發(fā)。
2017年9月，461個組織（包括藥企和機構(gòu)）的964個腫瘤免疫藥物進入臨床階段（含已完成臨床）；一年后，655個組織在進行1287個臨床藥物開發(fā)，意味著臨床階段藥物數(shù)量增加34％情況下，正在開展藥物臨床開發(fā)的企業(yè)與機構(gòu)數(shù)增加42％（圖4）。對照臨床項目排名前15的企業(yè)機構(gòu)，發(fā)現(xiàn)1年內(nèi)新增36種新藥，增加20％。更重要的是，Big Pharma仍占據(jù)著臨床項目的主導(dǎo)地位，項目數(shù)前8位均由其主導(dǎo)。4個科研機構(gòu)進入臨床項目排名前15，其中三家是中國機構(gòu)，分別是分別為深圳市免疫基因治療研究院、301醫(yī)院和第三軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院，中國機構(gòu)表現(xiàn)不俗，得益于國內(nèi)細胞治療蓬勃發(fā)展【譯者注】。
圖4 Top15免疫療法企業(yè)與機構(gòu)
通過新的調(diào)查分析，在1年內(nèi)，腫瘤免疫治療全球項目數(shù)量增加了67％，靶點增加了50％，正在開展藥物臨床開發(fā)的企業(yè)與機構(gòu)數(shù)增加42%。這種巨大的增長表明了我們對腫瘤免疫治療藥物開發(fā)的強烈熱情和信心。
研究小組認為這種樂觀態(tài)度是合理的。首先，自前一次調(diào)查以來（2017年），一年內(nèi)共有10個項目獲得FDA批準，包含兩項CART療法，8項PD1和PDL1抗體藥物，以及一項CD3靶向雙特異性抗體。
其次，自2011年以來，新的免疫療法不僅成為15種癌癥類型的標準療法，也成為黑素瘤，肺癌和腎癌的一線療法，免疫療法成為癌癥治療的支柱之一。
第三，免疫療法，如抗PD1和抗PDL1劑，也正迅速進入美國，歐洲和日本以外的主要市場，例如，中國最近批準了nivolumab和pembrolizumab。
最后，大量臨床研究證明，免疫療法為患者帶來了持久的生存益處，實現(xiàn)了某些癌癥患者治愈的希望。但，我們在將潛在癌癥免疫學(xué)成功轉(zhuǎn)化為癌癥免疫療法時需要謹慎。最近評估吲哚胺2,3-雙加氧酶1（IDO1）抑制劑的多項III期研究的失敗或終止，提醒我們，藥物開發(fā)是一項非常冒險的嘗試。展望未來，科學(xué)證據(jù)應(yīng)該主導(dǎo)腫瘤免疫治療藥物開發(fā)。例如，所有符合條件的癌癥試驗都應(yīng)采用生物標志物來篩選那些最有可能從正確的新型癌癥免疫療法中獲益的患者。此外，相關(guān)研究應(yīng)程度地整合到所有臨床試驗中，以便我們可以從成功和失敗的臨床試驗中學(xué)習，這將使每個臨床試驗和每個患者志愿者為我們追求治療癌癥做出更多貢獻。
附表：在研管線靶點統(tǒng)計
作者簡介：惟醫(yī)，醫(yī)藥行業(yè)從業(yè)者，關(guān)注醫(yī)藥政策、企業(yè)和產(chǎn)品動態(tài)，把握趨勢，發(fā)現(xiàn)價值。擅長藥物遞送項目評估，已發(fā)表多篇相關(guān)文章。
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