復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院高謙教授帶領(lǐng)柳清云博士后，與中國疾病預(yù)防控制中心結(jié)核病控制中心趙雁林副主任以及美國威斯康星大學(xué)麥迪遜分校Caitlin S. Pepperell教授等合作，對中國31個(gè)省76個(gè)研究現(xiàn)場來源的4578株結(jié)核菌株進(jìn)行基因分型和測序，并整合51個(gè)國家地區(qū)的15591株結(jié)核菌基因組數(shù)據(jù)進(jìn)行遺傳分析，發(fā)現(xiàn)造成中國今天結(jié)核病疫情病高負(fù)擔(dān)的根源是千年前的4個(gè)“祖先菌株”，并非是近幾十年人口數(shù)量增長、城鎮(zhèn)化比例增加和人群流動(dòng)增加等因素所致，此“歷史遺留”問題早在數(shù)百年前就已形成。相關(guān)研究成果近日在線發(fā)表于國際期刊《自然-生態(tài)學(xué)與進(jìn)化》。
據(jù)悉，結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌感染引起的傳染病，感染人類至少有6000年的歷史。目前結(jié)核病仍以每年1040萬的新發(fā)病例位居全球傳染病之首。全球的結(jié)核病負(fù)擔(dān)并非均勻分布， 9%的國家（30個(gè)結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家）承載了全球近87%的結(jié)核病負(fù)擔(dān)。“這些國家的結(jié)核病高疫情是如何產(chǎn)生的？中國作為結(jié)核病第三高負(fù)擔(dān)國家，歷史上為什么從未有過明顯的結(jié)核病爆發(fā)記載？結(jié)核病何時(shí)傳播到中國？何時(shí)開始大規(guī)模流行？”一直是困擾醫(yī)學(xué)界長期未解決的科學(xué)問題。
高謙團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，盡管中國流行的結(jié)核菌數(shù)量龐大，但99%的菌株都只是4個(gè)“祖先菌株”的后代。這4個(gè)祖先菌株在1000年前左右就傳入中國，從12世紀(jì)開始大規(guī)模擴(kuò)張，在18世紀(jì)末達(dá)到流行巔峰，并在上世紀(jì)中葉抗生素使用后發(fā)生群體縮減。該結(jié)果表明，中國的結(jié)核病高負(fù)擔(dān)確是早在數(shù)百年前就已形成的“歷史遺留”問題。這4個(gè)祖先菌株分別對應(yīng)結(jié)核菌的L2.2、L4.5、L4.4和L4.2四個(gè)亞型。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)，這4個(gè)亞型均起源于中國南方(主要是廣東、廣西地區(qū))，其中，L4.5、L4.4和L4.2三個(gè)亞型很可能是通過宋朝時(shí)期的海上絲綢之路傳入中國。這些亞型在中國擴(kuò)張之后，又通過多種路徑傳播到世界各地，如L4.5亞型在14至17世紀(jì)通過陸上的絲綢之路經(jīng)過新疆傳播至歐洲，并在歐洲發(fā)生了新一輪的擴(kuò)張。
研究人員進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，不同結(jié)核菌亞型之間存在激烈競爭。由于不同亞型的結(jié)核菌在傳播能力上可能存在差異，傳播能力越強(qiáng)的菌株，在群體中所占的比例就會(huì)越高。約在16世紀(jì)初，L2.2亞型內(nèi)部遺傳分化產(chǎn)生了L2.3亞型；L2.3亞型菌株的傳播能力比其他亞型高將近4倍，表現(xiàn)出“后來居上”的流行趨勢，以至于中國現(xiàn)今60%的結(jié)核病都是該亞型菌株所致。該發(fā)現(xiàn)提示“控制優(yōu)勢菌株的傳播”有助于降低結(jié)核病疫情。
研究還發(fā)現(xiàn)，結(jié)核菌群體表現(xiàn)出長期的遺傳延續(xù)性。伴隨全球化進(jìn)程的人群流動(dòng)，至少還有其他十多個(gè)結(jié)核菌亞型也曾傳入中國，但這些“外來菌株”并沒有在中國成功地流行起來(總占比小于1%)，表明“外來菌株”在與“本土菌株”競爭中處于劣勢地位。由于“本土菌株”的流行優(yōu)勢，中國的結(jié)核菌群體表現(xiàn)出長期的“遺傳延續(xù)性”。通過基因分型區(qū)分出本土菌株與外來菌株，對于監(jiān)測不同亞型菌株的流行趨勢以及結(jié)核病的疫情防控尤其具有重要意義。
高謙表示，該研究首次系統(tǒng)全面地刻畫了中國流行菌株的群體遺傳結(jié)構(gòu)以及不同亞型的流行比例，區(qū)分出本土菌株與外來菌株，對監(jiān)測不同亞型菌株的流行趨勢以及制定防疫策略、結(jié)核病的疫情防控具有重要意義。
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