近日，《有史以來生物科技IPO！Moderna擬募資5億美元》刷屏醫(yī)藥圈。mRNA療法新銳Moderna Therapeutics將登陸納斯達(dá)克市場(chǎng)，擬IPO募資5億美元，有望成為生物科技板塊有史以來IPO。相信在這則消息的煽動(dòng)下，我們除了感嘆公司創(chuàng)新的技術(shù)、超強(qiáng)的運(yùn)作和融資能力外，對(duì)mRNA領(lǐng)域也多了些許關(guān)注。

       先看看Moderna誕生。2010年，哈佛大學(xué)教授Derrick Rossi成功利用修飾的mRNA轉(zhuǎn)染人體細(xì)胞使其轉(zhuǎn)化為干細(xì)胞，Rossi教授便找到具備豐富投資創(chuàng)業(yè)經(jīng)驗(yàn)的同事Tim Springer教授討論這一發(fā)現(xiàn)的商業(yè)化可行性。Springer教授敏銳的發(fā)覺mRNA轉(zhuǎn)染細(xì)胞具有巨大的產(chǎn)業(yè)化潛力，同時(shí)另一位重量級(jí)哈佛教授Bob Langer也贊同這一觀點(diǎn)，并把Rossi引見給任Flagship CEO的Noubar Afeyan。在Flagship的支持下，Moderna開始了早期的mRNA技術(shù)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

       2011年Stephane Bancel擔(dān)任Moderna的CEO，標(biāo)志著公司正式成立，致力于研發(fā)基于mRNA的新型藥物，項(xiàng)目步入了正軌，不過仍處在極端保密狀態(tài)，一直運(yùn)營(yíng)到2012年底才開始為業(yè)界所知。

       據(jù)提交給SEC的資料顯示，公司2014年底首個(gè)項(xiàng)目立項(xiàng)以來，目前正在單獨(dú)或與戰(zhàn)略合作伙伴同時(shí)推進(jìn)了21個(gè)項(xiàng)目的多樣化開發(fā)，涵蓋傳染病、腫瘤免疫治療、腫瘤個(gè)性化**、心血管疾病和罕見遺傳疾病等領(lǐng)域。公司組建了一支由約680名員工組成的卓越團(tuán)隊(duì)，并與領(lǐng)先的生物制藥公司建立了戰(zhàn)略聯(lián)盟，包括阿斯利康（AstraZeneca），默克（Merck＆Co.）和Vertex Pharmaceuticals，也獲得了包括生物醫(yī)學(xué)高級(jí)研究和發(fā)展管理局、BARDA、國(guó)防高級(jí)研究計(jì)劃局、DARPA，以及比爾和梅林達(dá)蓋茨基金會(huì)等政府和全球健康計(jì)劃的私營(yíng)組織贊助。截至2018年9月30日，公司已從戰(zhàn)略合作者和投資者手中籌集了超過26億美元的資金。

       表1為公司部分公開融資信息。

       表2為 Moderna的合作公司（注：Alexion與Moderna的合作于2017年停止，所有合作權(quán)益歸Moderna所有）

       mRNA作為DNA編碼產(chǎn)生蛋白質(zhì)的中間信使，搭起了DNA轉(zhuǎn)錄與蛋白質(zhì)翻譯之間的橋梁。RNA體外轉(zhuǎn)錄技術(shù)主要是在人工環(huán)境中利用DNA模板和RNA聚合酶，來制備可翻譯出完整蛋白質(zhì)的開放閱讀框RNA區(qū)段；除此之外，還有一部分非翻譯區(qū)，它可以提高mRNA在翻譯時(shí)的穩(wěn)定性，從而使人工制造的mRNA可以像細(xì)胞內(nèi)成熟mRNA分子一樣發(fā)揮翻譯的作用。

       一旦mRNA進(jìn)入胞漿，便可以快速地在細(xì)胞內(nèi)翻譯，表達(dá)所需蛋白，因此具有很大的潛在醫(yī)療價(jià)值。不過，由于裸露的mRNA很容易被胞外核糖核酸酶催化降解，因此長(zhǎng)久以來，mRNA穩(wěn)定性都是制約其發(fā)展的絆腳石。但近些年隨著技術(shù)不斷發(fā)展與成熟，多種技術(shù)被用于產(chǎn)生更穩(wěn)定的mRNA。例如，用人工合成的非天然核糖核酸替換天然核糖核酸來合成mRNA，逃避免疫系統(tǒng)的清除；再者，加上5'帽子、3'poly(A)n尾和UTR序列等也能穩(wěn)定mRNA，同時(shí)也可增加翻譯效率；另外，研究人員也開發(fā)新型制劑技術(shù)有效地保護(hù)mRNA，并且促進(jìn)產(chǎn)生免疫反應(yīng)。

       Moderna開發(fā)了包括用1-甲基假尿嘧啶合成mRNA等一系列新的mRNA合成修飾技術(shù)；脂質(zhì)體納米粒（LNP）遞送技術(shù)以便更好地維持RNA的穩(wěn)定性；專利布局涉及Ras突變體序列、RNA結(jié)構(gòu)元件和制劑等方面。

       因此，患者體內(nèi)的細(xì)胞成為產(chǎn)生藥物療法的"體內(nèi)工廠"，即使用mRNA藥物來指導(dǎo)患者自己的細(xì)胞產(chǎn)生可預(yù)防、治療或治愈疾病的蛋白質(zhì)。

       mRNA在制造蛋白質(zhì)中的核心作用的示意圖

       mRNA的內(nèi)在特性可以作為一類新型療法基礎(chǔ)。細(xì)胞利用mRNA來產(chǎn)生所有類型的蛋白質(zhì)，包括分泌蛋白、膜和細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)。如果想改變由mRNA分子編碼的蛋白質(zhì)，僅需要改變mRNA內(nèi)的序列。雖然每個(gè)mRNA分子在化學(xué)上高度相似，但mRNA可以編碼具有不同化學(xué)性質(zhì)和功能的蛋白質(zhì)。

       公司認(rèn)為，mRNA藥物代表了一種新的技術(shù)領(lǐng)域，其潛在價(jià)值及意義極有可能會(huì)超過其他類別的生物制藥。例如重組蛋白，專注于分泌蛋白，如今每年在全球售額超過2000億美元。另外，另外兩種類型的蛋白質(zhì)，即細(xì)胞內(nèi)和膜蛋白，對(duì)人類生物學(xué)至關(guān)重要，然而，這些蛋白質(zhì)的遞送超出了重組蛋白質(zhì)技術(shù)的范圍。公司認(rèn)為mRNA藥物可以解決上述三種蛋白質(zhì)類型疾病，包括重組蛋白質(zhì)未能實(shí)現(xiàn)治療的領(lǐng)域。

       目前，公司mRNA療法研發(fā)管線中有21個(gè)研發(fā)項(xiàng)目，編碼24種不同的蛋白質(zhì)：包括10種不同的抗原（包括復(fù)合物和病毒樣顆粒或VLPs）用于開發(fā)傳染病**；兩種不同類型的新抗原癌癥**，其中一種與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜蛋白結(jié)合；四種不同的腫瘤免疫調(diào)節(jié)因子（包括膜和系統(tǒng)分泌的蛋白質(zhì)）；一種治療心力衰竭再生因子；三種不同生物學(xué)的分泌蛋白（抗體，工程蛋白激素和溶酶體酶）；和三種用于罕見疾病治療的細(xì)胞內(nèi)酶。

       研發(fā)管線：

       2015年12月，公司首個(gè)臨床試驗(yàn)實(shí)現(xiàn)了人體給藥。目前，VEGF-A（AZD8601），皮內(nèi)注射給藥，產(chǎn)生一種劑量依賴性分泌蛋白質(zhì)；

       OX40L（mRNA-2416），瘤內(nèi)注射，一種腫瘤組織免疫共刺激劑；

       流感H10N8**（mRNA-1440）、流感H7N9**（mRNA-1851）、基孔肯雅熱**（mRNA-1388）和RSV**（mRNA-1777），四種病毒**在健康志愿者體內(nèi)對(duì)病原性病毒抗原產(chǎn)生免疫反應(yīng)；

       寨卡**-mRNA-1325，在1期臨床試驗(yàn)中未表現(xiàn)出顯著免疫反應(yīng)。基于安全性和耐受性數(shù)據(jù)，mRNA-1325給藥劑量準(zhǔn)予遞增，但公司已將開發(fā)工作轉(zhuǎn)移至后續(xù)候選物mRNA-1893，其在臨床前研究上已展現(xiàn)出比mRNA-1325更為顯著的效力。

       在10個(gè)臨床項(xiàng)目中，H10N8**和VEGF-A的Ⅰ期試驗(yàn)在德國(guó)開展；RSV**在澳大利亞；其余七種**和腫瘤學(xué)項(xiàng)目臨床Ⅰ期試驗(yàn)正在美國(guó)；VEGF-A的ⅠⅠa期試驗(yàn)正在芬蘭。

       同時(shí)，公司也有幾個(gè)項(xiàng)目將要開始Ⅰ期臨床試驗(yàn)，期望給藥后，患者或健康志愿者能夠表現(xiàn)出藥理學(xué)證據(jù)。例如，在癌癥**中誘導(dǎo)特異性T細(xì)胞編碼新抗原、在腫瘤內(nèi)和全身給藥的治療中表現(xiàn)出可觀察到的蛋白質(zhì)水平、在系統(tǒng)性分泌和全身細(xì)胞內(nèi)治療中代謝途徑中活性酶的恢復(fù)。目前，總計(jì)超過755名受試者已在臨床試驗(yàn)中正在接受公司的mRNA**或其他藥物。

       公司策略：

       公司制定了一套完整的戰(zhàn)略原則：并行開展多個(gè)藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)管線；對(duì)技術(shù)創(chuàng)新進(jìn)行持續(xù)和長(zhǎng)期的投資；加速學(xué)習(xí)；整合價(jià)值鏈的關(guān)鍵部分；對(duì)基礎(chǔ)硬件和能力建設(shè)慷慨投資。

       公司將這些原則應(yīng)用于實(shí)際資本分配決策中，例如：投入多少資金用于技術(shù)、藥物發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和建設(shè)基礎(chǔ)設(shè)施；推進(jìn)哪個(gè)候選項(xiàng)目及如何推進(jìn)；項(xiàng)目單獨(dú)推進(jìn)還是與藥物合作伙伴或其他來源資金合作；以及內(nèi)部與外部的協(xié)調(diào)能力。此外，公司也意識(shí)到業(yè)務(wù)技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)、生物風(fēng)險(xiǎn)、執(zhí)行風(fēng)險(xiǎn)和融資風(fēng)險(xiǎn)所固有的四大關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)。在決策過程中，管理團(tuán)隊(duì)尋求積極風(fēng)險(xiǎn)管理。

       基于mRNA**能夠很好模仿天然病毒感染、快速發(fā)現(xiàn)并開展臨床、共享制造設(shè)備和基礎(chǔ)設(shè)施，公司研究領(lǐng)域逐步從傳染病拓展到腫瘤免疫治療、罕見病。我們相信在雄厚資本的助力下，它能夠繼續(xù)推進(jìn)創(chuàng)新的mRNA療法，開創(chuàng)治療疾病的新模式。同時(shí)德國(guó)BioNTech和CureVac整體進(jìn)展也靠前，隨著整個(gè)國(guó)際技術(shù)的日趨成熟，促進(jìn)mRNA**行業(yè)發(fā)展，對(duì)國(guó)內(nèi)mRNA**報(bào)以期待。

       參考資料：

       https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1682852/000119312518323562/d577473ds1.htm#toc577473_14

       Moderna公司官網(wǎng)

       美柏醫(yī)健《6年16億，獨(dú)角獸Moderna Therapeutics的融資傳奇》

       mRNA療法--**通向未來的大門

       Personalized RNA mutanome vaccines mobilize poly-specifictherapeutic immunity against cancer