基于DNA損傷機制的化療和放療是癌癥最主要的治療方式之一。然而，癌癥細胞的抗藥性會嚴重影響放化療的效果。今日，《自然》雜志子刊《Nature Structural and Molecular Biology》在線發(fā)表了加州大學(xué)圣地亞哥分校（UCSD）李蔓青博士和Michael David教授作為共同通訊作者的一項最新研究，揭示了癌癥細胞獲得放化療抗藥性的一個全新分子機制，并提出了一個有效的針對性藥物研發(fā)方案。
1998年，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一個新的基因家族。因為該基因家族被研究的第一個基因成員的過量表達會阻止細胞分裂，這個基因家族被命名為Schlafen（德語“沉睡”之意）。然而，該基因家族成員的生理和細胞功能卻長期未知。
2012年，李蔓青博士和Michael David教授首次在《自然》雜志報道，人類Schlafen 11基因編碼的蛋白通過對轉(zhuǎn)運核糖核酸（transfer RNA，tRNA）的調(diào)節(jié)，抑制人類免疫缺陷病毒HIV病毒蛋白的合成，從而抑制HIV病毒的繁殖。有趣的是在同年，兩項獨立研究發(fā)現(xiàn)，Schlafen 11基因的表達是決定癌細胞化療敏感性的首要因素，表明這一基因?qū)τ诙喾N疾病有著潛在的作用。
在今日發(fā)表的研究中，李蔓青博士和Michael David教授進一步闡明了Schlafen 11基因如何能影響癌癥化療。類似于對HIV病毒蛋白合成的抑制，該基因編碼的SLFN11蛋白在激活時，會導(dǎo)致特定tRNA的降解，從而抑制對DNA損傷修復(fù)至關(guān)重要的相關(guān)蛋白的表達。在正常表達SLFN11蛋白的細胞中，嚴重的DNA損傷會高度激活SLFN11蛋白的功能，抑制損傷DNA的修復(fù)，從而通過細胞凋亡清除受損細胞，避免在大規(guī)模DNA修復(fù)的過程中引入DNA變異和細胞癌化。然而在大量的癌癥細胞中，Schlafen 11基因的蛋白表達被沉默，使得這些癌細胞擁有比正常細胞更強的DNA損傷修復(fù)能力，從而獲得對放化療的抗藥性。
“我們發(fā)現(xiàn)，表達SLFN11蛋白的癌癥細胞受到導(dǎo)致DNA損傷的藥物處理時，ATR和ATM的蛋白表達會被強烈抑制，這就是這些癌癥細胞死亡的根本原因，”Michael David教授說：“而在那些不表達SLFN11蛋白的癌癥細胞里，你就看不到對ATR和ATM的蛋白表達的抑制，癌細胞就會活下來。”
對SLFN11蛋白功能分子機制的進一步研究表明，SLFN11蛋白功能的激活引起某些特定tRNA的降解，包括所有亮氨酸(Leucine)和絲氨酸(Serine)的tRNA。和其余的大多數(shù)tRNA的三葉苜蓿草結(jié)構(gòu)不同，在原有的可變環(huán)結(jié)構(gòu)（variable loop）的位置，這些亮氨酸(Leucine)和絲氨酸(Serine)的tRNA擁有一個更長的可變柄環(huán)結(jié)構(gòu)（variable stem-loop），使它們的二級結(jié)構(gòu)看起來更像四葉苜蓿草。“這可能就是SLFN11蛋白識別降解這些特定tRNA的結(jié)構(gòu)特征，”李蔓青博士解釋說：“這其中有一個特殊的亮氨酸轉(zhuǎn)運核糖核酸 (Leucine transfer RNA)，tRNA-Leu-TAA，它的表達水平非常低，同時它又被在ATR和ATM的蛋白合成中大量使用。這就使得ATR和ATM的蛋白合成對因為SLFN11功能激活而引起的這種亮氨酸轉(zhuǎn)運核糖核酸(tRNA-Leu-TAA)的降解極端敏感。”
更深入的研究發(fā)現(xiàn)，絕大多數(shù)和DNA損傷修復(fù)有關(guān)的蛋白的合成都高度依賴于這種稀有的亮氨酸轉(zhuǎn)運核糖核酸(tRNA-Leu-TAA)。李蔓青博士發(fā)明了一種使用特殊的反義寡核苷酸(antisense oligonucleotide)來抑制這種亮氨酸轉(zhuǎn)運核糖核酸(tRNA-Leu-TAA)表達的方法，從而抑制這些和DNA損傷修復(fù)相關(guān)蛋白的合成，達到克服這些癌癥細胞對放化療抗藥性的目的。和其他針對單一靶標的藥物相比，這種新的治療途徑針對整個DNA損傷修復(fù)機制，所以癌癥細胞幾乎沒有產(chǎn)生抗藥性的可能。
在細胞實驗中，這一核苷酸療法取得了優(yōu)秀的成績——通過使用特殊的反義寡核苷酸(antisense oligonucleotide)來抑制亮氨酸轉(zhuǎn)運核糖核酸t(yī)RNA-Leu-TAA的表達，不表達SLFN11蛋白的胰 腺癌細胞對化療的抗藥性也能被克服，進入細胞凋亡。
本項研究的另一位共同作者，加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院榮譽退休教授，美國文理科學(xué)院院士王映真（Jean Y.J. Wang）教授指出，了解癌癥細胞在DNA受損的情況下如何避免死亡，有助于研發(fā)新的治療手段來促進放化療對癌癥的治療效果。“這項研究成果表明可以通過兩個途徑來促進DNA損傷藥物對癌癥細胞的殺傷。1）抑制ATR蛋白激酶的活性。2）抑制tRNA。同時，這項研究第一次發(fā)現(xiàn)并報道了DNA受損細胞的存活取決于tRNA的調(diào)節(jié)，對細胞DNA損傷反應(yīng)的基礎(chǔ)研究具有重要的學(xué)術(shù)意義。”
Michael David教授進一步指出，類似的治療方法也有很大潛力可以被用于治療HIV和其他高度依賴這種亮氨酸轉(zhuǎn)運核糖核酸(tRNA-Leu-TAA)進行蛋白合成的病毒，并有效防止抗藥病毒株的產(chǎn)生。值得一提的是，目前多種反義寡核苷酸(antisense oligonucleotide)類型的藥物已經(jīng)被美國FDA批準治療包括脊髓性肌肉萎縮癥在內(nèi)的多種疾病，這一類型的藥物其潛力也為人所看好。
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