此外，該研究發(fā)現(xiàn)了基因組微衛(wèi)星不穩(wěn)定（Microsatellite instable，MSI）和微衛(wèi)星穩(wěn)定（Microsatellite stable，MSS）病人間差異的CD4陽性T細(xì)胞新類群，并對(duì)新類群特異表達(dá)的協(xié)同刺激因子進(jìn)行了功能闡釋。該項(xiàng)國際領(lǐng)先的開創(chuàng)性工作，為研究其他疾病中的T細(xì)胞以及開發(fā)新的治療方案提供了思路。研究結(jié)果以“Lineage tracking reveals dynamic relationships of T cells in colorectal cancer”為題發(fā)表在國際頂級(jí)雜志《Nature》雜志上。
腫瘤浸潤(rùn)T淋巴細(xì)胞在腫瘤免疫治療中發(fā)揮核心作用?；诿庖邫z查點(diǎn)（如CTLA-4，PD-1/PD-L1）開發(fā)的抑制劑藥物在多種癌癥治療中取得良好療效，然而不同類型癌癥病人的療效迥異。近期小鼠模型實(shí)驗(yàn)證明腫瘤外部的T細(xì)胞可以參與系統(tǒng)性抗腫瘤免疫反應(yīng) ，不同狀態(tài)的CD8+T細(xì)胞對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療效果差異顯著，這暗示T細(xì)胞的遷移潛能和狀態(tài)變化特性，可能對(duì)其抗擊腫瘤發(fā)揮至關(guān)重要的作用。
基于單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)的研究在T細(xì)胞的亞型分類和分子圖譜刻畫上取得了一系列進(jìn)展，而描繪人體內(nèi)T細(xì)胞的動(dòng)態(tài)變化一直是研究的難點(diǎn)。為攻克該研究難點(diǎn)，張澤民教授的研究團(tuán)隊(duì)開創(chuàng)性地利用T細(xì)胞受體（TCR）作為標(biāo)簽，開發(fā)了STARTRAC系統(tǒng)性的生物信息定量分析方法，利用該方法對(duì)結(jié)直腸癌病人癌組織、癌旁組織以及外周血中鑒定的20類不同類型T細(xì)胞進(jìn)行追蹤（圖2），取得了一系列新進(jìn)展。研究發(fā)現(xiàn)除了腫瘤微環(huán)境外，TCR也會(huì)影響腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D8+效應(yīng)記憶T細(xì)胞（effector memory T cell）向“耗竭性T細(xì)胞 （exhausted T cell）”和效應(yīng)T細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，該發(fā)現(xiàn)將有助于我們理解腫瘤微環(huán)境中耗竭性T細(xì)胞的來源，并為逆轉(zhuǎn)其狀態(tài)提供新的思路。
多項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明，MSI/dMMR（錯(cuò)配修復(fù)基因缺陷）結(jié)直腸癌病人對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療響應(yīng)顯著優(yōu)于MSS病人。以往基于組織水平的研究發(fā)現(xiàn)，這兩類結(jié)直腸癌病人有顯著的T細(xì)胞基因表達(dá)差異，如IFNG和PDCD1，推測(cè)這種差異可能來自CD8 T細(xì)胞和TH1細(xì)胞。由于技術(shù)限制，對(duì)MSI和MSS結(jié)直腸癌病人差異類群的尋找和鑒定一直沒有解決。該研究基于單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)，發(fā)現(xiàn)MSS結(jié)直腸癌病人比MSI病人顯著富集TH17細(xì)胞，而MSI病人中顯著富集一群高表達(dá)CXCL13的TH1-like細(xì)胞。值得注意的是，研究人員在結(jié)直腸癌癌組織中發(fā)現(xiàn)了兩群高表達(dá)IFNG的CD4 TH1-like細(xì)胞，只有高表達(dá)CXCL13的亞群在MSI病人中顯著富集。研究人員進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，這兩群TH1-like細(xì)胞具有不同的IFNG轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，其中BHLHE40不僅可以促進(jìn)產(chǎn)生效應(yīng)性的IFN-?分子，還可以抑制產(chǎn)生抑制性的IL-10分子，提示CXCL13+ TH1-like細(xì)胞可能與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療響應(yīng)相關(guān)。此外，該類群細(xì)胞高表達(dá)多種在腫瘤免疫中功能未知的膜表面蛋白，其中IGFLR1作為新的協(xié)同刺激因子，IGFLR1/IGFL3通路可作為潛在的藥物治療靶點(diǎn)。
該研究第一作者北京大學(xué)前沿交叉研究院的博士后張雷表示，目前國際上針對(duì)腫瘤微環(huán)境中T細(xì)胞的研究更多關(guān)注分類層面，想要有所突破亟需新穎的分析角度和觀念。本研究團(tuán)隊(duì)經(jīng)過多次大膽嘗試，率先開發(fā)了基于TCR序列的STARTRAC系統(tǒng)性生物信息學(xué)定量分析方法，深入刻畫了T細(xì)胞在結(jié)直腸癌腫瘤微環(huán)境中的動(dòng)態(tài)變化，這為進(jìn)一步解析T細(xì)胞在不同結(jié)直腸癌病人間的差異奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，同時(shí)為挖掘新的治療靶點(diǎn)提供了契機(jī)。
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