背景

       化學(xué)原研藥在專利到期之后，受到仿制藥的沖擊，在市場銷售會迎來陡然的下降，稱為“專利懸崖”。 相比于生物類似物高投入、高技術(shù)壁壘、高耗時(shí)，化學(xué)仿制藥在仿制方面優(yōu)勢非常明顯，成本上更為低廉，國外需要200-300萬美元，國內(nèi)成本還有所下降；耗時(shí)較短，僅為生物類似物的一半左右。

       然而過去多年時(shí)間里，國內(nèi)迥異于國外仿制藥市場，化學(xué)原研藥在專利到期之后，國內(nèi)市場價(jià)格依舊居高不下，占用巨量醫(yī)保資金。出現(xiàn)這種畸形市場的根本原因就是本土的仿制藥缺乏一致性評價(jià)的背書，導(dǎo)致仿制藥質(zhì)量參差不齊，存在低價(jià)惡性競爭。招標(biāo)方面原研藥和仿制藥以分組形式進(jìn)行，原研藥受到仿制藥沖擊較小，而仿制藥以低價(jià)形式進(jìn)行招標(biāo)，也極大遏制了國內(nèi)藥物市場的發(fā)展，讓療效相當(dāng)?shù)姆轮扑師o法和原研藥同場競技。

       由于之前藥物分類政策不太健全，導(dǎo)致每年仿制藥申報(bào)數(shù)量過度，在較大市場空間的藥物仿制上存在過度重復(fù)、粗獷、惡性競爭的現(xiàn)象，極大影響了本土藥物市場的進(jìn)展。隨著相應(yīng)政策法規(guī)的健全，國內(nèi)藥物市場對于藥物的臨床療效越發(fā)重視，推行“一致性評價(jià)”政策成為大勢所趨，市場所向。

       數(shù)據(jù)顯示，2016年仿制藥遞交申請數(shù)量迎來了急劇下滑，僅為2015年的三分之一，究其原因，主要是由于2016年開展仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價(jià)綱領(lǐng)性文件的頒布，這足以表現(xiàn)出一致性評價(jià)政策對于國內(nèi)仿制藥市場變革的重大影響。

       自一致性評價(jià)政策頒布和實(shí)施起，截止到2018年6月份，CDE公布了四批仿制藥名單。

1）2017年12月份頒布了第一批仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)品種目錄，一共17個(gè)。

2）2018年2月份頒布了第二批仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)品種目錄，一共5個(gè)。

3）2018年4月份頒布了第三批仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)品種目錄，一共7個(gè)。

4）2018年5月份頒布了第四批仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)品種目錄，一共12個(gè)。

       政策

       早在2012年和2013年，國務(wù)院和國家食品藥品監(jiān)督管理局陸續(xù)公布了相關(guān)政策，將一致性評價(jià)納入到戰(zhàn)略發(fā)展層面。不過受制于當(dāng)時(shí)行業(yè)的發(fā)展，整體創(chuàng)新氛圍和市場粗獷的發(fā)展，效果甚微。

       直到2015年之后，國務(wù)院、衛(wèi)計(jì)委、食藥監(jiān)局、發(fā)改委等多個(gè)國家級部門開始密集著手醫(yī)藥研發(fā)相關(guān)政策，臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查，藥品上市許可持有人制度，加快創(chuàng)新藥審評審批，鼓勵(lì)優(yōu)質(zhì)創(chuàng)新藥品與國際接軌，不遺余力推行一致性評價(jià)的實(shí)施，更加注重藥物臨床療效……旨在全方面打破之前國內(nèi)藥物市場存在的困境。

       2016年3月5日，國務(wù)院辦公廳發(fā)布《關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)的意見》（以下簡稱《意見》），成為中國醫(yī)藥企業(yè)正式開展仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價(jià)的綱領(lǐng)性文件。接下來，CFDA不斷完善一致性評價(jià)細(xì)則，發(fā)布參比制劑目錄、確定BE機(jī)構(gòu)、開展相關(guān)培訓(xùn)、征求各方意見、政策上有所傾斜。本土藥企在一致性評價(jià)浪潮中，權(quán)衡利弊，有所取舍，產(chǎn)能更加集中，積極響應(yīng)國家和市場的號召，爭取在2018年年底大限完成核心產(chǎn)品的一致性評價(jià)。

       對于2007年10月1日前批準(zhǔn)上市的化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑“289目錄”之外的藥品，企業(yè)自行組織一致性評價(jià)工作后可以享受三年市場的真空期，CDE不再受理其他公司的一致性評價(jià)申請。同時(shí)，食品藥品監(jiān)管總局為一致性評價(jià)設(shè)立綠色通道，加快審評審批，并對通過一致性評價(jià)的仿制藥物在臨床應(yīng)用、招標(biāo)采購、醫(yī)保報(bào)銷等方面都給予支持，完善整個(gè)仿制藥的生態(tài)圈建設(shè)。

       通過一致性評價(jià)的好處

       伴隨著2015年之后國務(wù)院和國家食品藥品監(jiān)督管理局在仿制藥相關(guān)政策的頒布，通過一致性評價(jià)在市場銷售方面的優(yōu)勢也越發(fā)凸顯。

       01.招標(biāo)和原研藥同等對待

       17年2月公布的《國務(wù)院辦公廳關(guān)于進(jìn)一步改革完善藥品生產(chǎn)流通使用政策的若干意見》明確提出，同品種藥品通過一致性評價(jià)的生產(chǎn)企業(yè)達(dá)到 3 家以上的，在藥品集中采購等方面不再選用未通過一致性評價(jià)的品種。未超過3家的，優(yōu)先采購和使用已通過一致性評價(jià)的品種。未能通過一致性評價(jià)的產(chǎn)品將逐漸退出公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)市場的爭奪，通過一致性評價(jià)的藥物市場空間潛力更大。

       同時(shí)，CFDA鼓勵(lì)醫(yī)院招標(biāo)優(yōu)先選擇通過國家仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)藥品，對已通過一致性評價(jià)的本土藥企大開綠燈。

       某些省市，對通過一致性評價(jià)的品種進(jìn)行直接掛網(wǎng)，無需等待新一輪的招標(biāo)周期，簡化招標(biāo)采購門檻，將議價(jià)權(quán)交給醫(yī)院和企業(yè)。

       從最新招標(biāo)規(guī)則來看，通過一致性評價(jià)的仿制藥將持續(xù)向原研藥發(fā)起沖擊。從廣東、江蘇、青海、廣西、河南等多地在新一輪招標(biāo)政策中，將通過評價(jià)的仿制品種與原研品種“同等對待”，慢慢打破了以往原研藥單獨(dú)分組、定價(jià)體系不合理的局面。

       02.提高準(zhǔn)入門檻，積累價(jià)格上的優(yōu)勢

       在以往的藥品招標(biāo)中，除了婦兒科用藥、急搶救用藥、基礎(chǔ)輸液、低價(jià)藥、談判藥品和精麻藥品以外，其它藥品招標(biāo)仍然以“雙信封”制度為主，采取的是低價(jià)者中標(biāo)的規(guī)則，原研藥和仿制藥分組進(jìn)行。對于一些競爭較為激烈的品種而言，常常出現(xiàn)國內(nèi)有療效較好的仿制藥不得降價(jià)換量，導(dǎo)致本土仿制藥核心競爭力不足和專利到期原研藥長期占據(jù)大量醫(yī)療資源的窘境。

       而仿制藥在通過一致性評價(jià)之后，這種狀況有所改觀，通過一致性評價(jià)的仿制藥甚至能夠和原研藥處于同一水平線。在藥品招標(biāo)中，通過一致性評價(jià)的品種能夠避開未通過一致性評價(jià)的普通品種，改變了原研藥單獨(dú)分組的局面，使仿制藥能以較為理想的價(jià)格中標(biāo)。如上海市要求通過一致性評價(jià)品種議價(jià)結(jié)果一般不得高于原研藥或參比制劑價(jià)格的70%，國產(chǎn)仿制與原研藥的價(jià)格往往相差甚遠(yuǎn)，這使得通過一致性評價(jià)的藥品存在一定提價(jià)空間。

       另一方面， CFDA 還允許通過一致性評價(jià)的藥品在藥品標(biāo)簽、說明書中使用“通過一致性評價(jià)”標(biāo)識，有利于提升產(chǎn)品的品牌價(jià)值。

       03.醫(yī)保報(bào)銷上的優(yōu)勢

       醫(yī)保支付層面，通過一致性評價(jià)的藥物會得到適當(dāng)?shù)闹С?。有關(guān)部門將加快按通用名制訂醫(yī)保藥品支付標(biāo)準(zhǔn)，盡快形成有利于通過評價(jià)仿制藥使用的激勵(lì)機(jī)制。

       04.認(rèn)可臨床療效，優(yōu)先使用

       通過的品種臨床療效逐漸被認(rèn)可，可納入與原研藥可相互替代藥品目錄，在臨床使用中憑借“低價(jià)優(yōu)質(zhì)”不斷擴(kuò)大臨床使用的份額。如陜西衛(wèi)計(jì)委辦公室發(fā)布《關(guān)于做好通過仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)品種供應(yīng)保障工作的通知，各采購聯(lián)合體和各級醫(yī)療機(jī)構(gòu)要將通過一致性評價(jià)品種納入與原研藥可相互替代藥品目錄，優(yōu)先采購并在臨床上使用。

       通過仿制藥一致性評價(jià)的藥物，能夠在招標(biāo)層面上和原研藥同等對待，逐漸削弱原研藥品牌的優(yōu)勢，仿制藥借助“高性價(jià)比”的價(jià)格優(yōu)勢將實(shí)現(xiàn)突圍，進(jìn)一步擴(kuò)大市場份額。同時(shí)，CFDA在醫(yī)院報(bào)銷和臨床使用中都給與了仿制藥政策上的支持。

       一致性評價(jià)的開展

       企業(yè)從開展到最終完成一致性評價(jià)需要經(jīng)歷多個(gè)步驟，包括參比試劑遴選和采購、藥學(xué)一致性研究、BE 試驗(yàn)、提交一致性評價(jià)申請等，其中核心步驟為藥學(xué)一致性研究和 生物等效性BE 試驗(yàn)。單個(gè)品種通過一致性評價(jià)周期時(shí)間大概為20-28個(gè)月。

       仿制藥一致性的意義包括兩個(gè)層面，一是藥學(xué)等效，另一個(gè)則是生物學(xué)等效，從而達(dá)到與原研藥的臨床療效等效，實(shí)現(xiàn)對原研藥的替代。藥學(xué)等效研究涉及了原料藥晶型和粒度研究、制劑處方和工藝、產(chǎn)品質(zhì)量和穩(wěn)定性等方面，最終達(dá)到與參比制劑體外溶出行為一致，如果不一致還需要進(jìn)行處方工藝變更研究。

       藥學(xué)等效研究通過后，則可以進(jìn)行 BE 試驗(yàn)。BE 試驗(yàn)的最終目標(biāo)是使藥物的吸收速度和吸收程度與參比制劑的差異在可接受范圍內(nèi)。行業(yè)內(nèi)普遍標(biāo)準(zhǔn)為，差異大于20%就具有顯著性，生物等效標(biāo)準(zhǔn)方面，0.8≤仿制藥（受試制劑）/原研藥（參比制劑）≤1.25。

       對于已在歐盟、美國或日本上市仿制藥，在國內(nèi)進(jìn)行一致性評價(jià)時(shí)則享受到了較大的政策紅利。CFDA 也在 100 號文中提出，對于已在國內(nèi)上市的品種，可分為采用同一生產(chǎn)線同一處方工藝生產(chǎn)以及生產(chǎn)線或處方工藝不一致的兩大類。前者可以以境外上市申報(bào)的生物等效性研究、藥學(xué)研究數(shù)據(jù)等技術(shù)資料為基礎(chǔ)提出一致性評價(jià)申請， CFDA 審評通過后可視同通過一致性評價(jià)；生產(chǎn)線或處方工藝不一致的品種，在 CFDA 審評通過后變更處方工藝，也可視同通過一致性評價(jià)。

       對于已在境外上市但未在國內(nèi)上市的品種，無種族差異的，可使用境外上市申報(bào)的生物等效性研究、藥學(xué)研究數(shù)據(jù)等技術(shù)資料向國家食品藥品監(jiān)督管理總局提出上市申請，審評通過的視同通過一致性評價(jià)。

       這個(gè)政策對以境外上市申報(bào)的仿制藥無疑是的利好，不僅免去了藥學(xué)研究和生物等效性試驗(yàn)這兩個(gè)核心步驟，至少可以省去近 18 個(gè)月（藥學(xué)研究+BE 試驗(yàn)）的時(shí)間，也為企業(yè)節(jié)省了大量的經(jīng)費(fèi)和時(shí)間，有助于在同品種一致性評價(jià)的競爭中處于領(lǐng)先地位。

       如擁有海外 ANDA 文號較多企業(yè)如華海藥業(yè)，就按照此法規(guī)在申報(bào)品種的數(shù)量上處于遙遙領(lǐng)先的地位。

       一致性評價(jià)競爭格局

       一致性評價(jià)問題的來源錯(cuò)綜復(fù)雜，但本質(zhì)問題還是國內(nèi)整體研發(fā)實(shí)力不足，在處方設(shè)計(jì)、工藝研究等方面都存在紕漏，最終導(dǎo)致了質(zhì)量、療效低下。一致性評價(jià)也不僅僅是通過一次性藥學(xué)等效性、BE試驗(yàn)就可以彌補(bǔ)回來的，它對于整體醫(yī)藥生態(tài)圈都提出了較高的要求，本土研發(fā)實(shí)力、制備工藝水平、生產(chǎn)流程優(yōu)化、原料藥標(biāo)準(zhǔn)化、制劑能力都要銜接上。

       這次一致性評價(jià)政策的公布，成為本土藥物仿制市場的催化劑，帶來了不小的動(dòng)蕩。對于政府來說，仿制藥標(biāo)準(zhǔn)化將可以極大壓縮原研藥市場的空間，節(jié)省更多的醫(yī)療支出費(fèi)用，肅清這個(gè)云龍混雜的市場；本土藥企也能集中自己的優(yōu)勢，避免產(chǎn)品線冗長帶來競爭力不足問題，進(jìn)一步提升核心競爭力，逐步向國際化標(biāo)準(zhǔn)靠攏。畢竟一個(gè)品種動(dòng)輒600-800萬元真金白銀的投入，對于大部分公司來說都需要一定時(shí)間來回收成本；18年年底大限將至，藥企只能有所割舍，挑選核心重點(diǎn)產(chǎn)品進(jìn)行一致性的評價(jià)。

       整體來說，在這次一致性評價(jià)浪潮中，本土仿制藥市場將引來市場大洗牌，幾家歡喜幾家憂。等效性的標(biāo)準(zhǔn)化讓行業(yè)領(lǐng)先的藥企逐漸脫穎而出，呈現(xiàn)“強(qiáng)者恒強(qiáng)”的寡頭時(shí)代。對于其他藥企來說，這也是提升核心競爭力的機(jī)會，只有孤注一擲在仿制藥申請中搶占份額，才能實(shí)現(xiàn)市場的反超，實(shí)現(xiàn)產(chǎn)能升級的轉(zhuǎn)型。

       因原研藥和本土仿制所占份額和競爭情況的不同，整個(gè)仿制藥市場大致分為三個(gè)類別。

       一是市場規(guī)模大、原研占據(jù)主導(dǎo)地位，競爭者眾多的品種，率先通過一致性評價(jià)的企業(yè)，能夠在激烈競爭中脫穎而出，積攢優(yōu)勢，逐步反超原研藥。以降血脂重磅產(chǎn)品的瑞舒伐他汀鈣為例。如正大天晴作為第一家通過一致性評價(jià)通過的公司，有望在市場份額上有更大增長空間，而阿斯利康作為原研藥公司，原來一支獨(dú)大的優(yōu)勢也逐漸消失。

       二是市場規(guī)模大、原研藥占主導(dǎo)地位、競爭格局良好的品種，市場份額較大的企業(yè)通過一致性評價(jià)將能夠進(jìn)一步鞏固已有的優(yōu)勢，份額小的企業(yè)能夠通過一致性評價(jià)迎來巨大的提升空間。如信立泰，由于賽諾菲原研藥價(jià)格較高，在實(shí)際的銷售量上，信立泰的泰嘉（商品名）已經(jīng)超過原研藥，有望在未來幾年成為國內(nèi)氯吡格雷市場的領(lǐng)軍企業(yè)。

       三是市場規(guī)模較大、原研份額較小、國內(nèi)企業(yè)眾多但缺少“統(tǒng)治性”龍頭的大普藥品種，由于國產(chǎn)企業(yè)難分上下，率先通過一致性評價(jià)的國內(nèi)企業(yè)將快速搶占其他國內(nèi)企業(yè)市場份額，實(shí)現(xiàn)“贏者通吃”。