新聞事件
23日，默沙東在ESMO年會(huì)上公布了其PD-1藥物Keytruda單方和與化療聯(lián)用在一線晚期頭頸癌與標(biāo)準(zhǔn)化療比較的KN-048三期臨床試驗(yàn)結(jié)果。該試驗(yàn)共有四個(gè)一級(jí)終點(diǎn)，即在PD-L1陽性和all-comers兩個(gè)人群的PFS、OS優(yōu)勢(shì)。K藥單方在PD-L1陽性人群擊敗化療、延長(zhǎng)OS，但K藥與化療組合卻未能在PD-L1陽性人群擊敗化療。有趣的是這個(gè)組合在整個(gè)人群擊敗化療。無論K藥單方還是與化療組合與化療比PFS、應(yīng)答率都沒有優(yōu)勢(shì)、有時(shí)甚至更差。默沙東宣布將根據(jù)這個(gè)結(jié)果申請(qǐng)?jiān)黾覭藥一線頭頸癌適應(yīng)癥。
藥源解析
這個(gè)試驗(yàn)結(jié)果雖然比較積極但存在一些疑惑。IO由于存在假性進(jìn)展（即免疫細(xì)胞沒有檢查點(diǎn)控制后會(huì)在腫瘤蓄積）所以PFS沒有優(yōu)勢(shì)不能算太大意外，但在PD-L1陽性高表達(dá)人群K藥單方的PFS（3.4對(duì)5.0個(gè)月）和應(yīng)答率（23%對(duì)36%）都不如化療還是有點(diǎn)奇怪。不過由于K藥應(yīng)答比化療更持久（20.9對(duì)4.5個(gè)月）所以O(shè)S在這個(gè)人群還是K藥占優(yōu)， PD-L1>20%患者K藥OS為14.9個(gè)月、化療10.7個(gè)月；1%以上K藥OS為12.3個(gè)月、化療10.3個(gè)月。在all-comer人群K藥單方OS優(yōu)勢(shì)消失。更詭異的是K藥/化療組合與化療的對(duì)比。兩組PFS和應(yīng)答率沒有區(qū)別，在all-comer人群K藥/化療組合比標(biāo)準(zhǔn)化療顯示生存優(yōu)勢(shì)（13.0對(duì)10.7個(gè)月），但在PD-L1陽性人群這個(gè)優(yōu)勢(shì)消失。
一個(gè)解釋是交叉用藥。K藥單方PFS不如化療，患者進(jìn)展后及時(shí)改用化療增加了OS。K藥/化療組合的情況可能相反，化療組進(jìn)展后使用IO藥物追平了組合組。另一個(gè)解釋是PD-L1水平在這個(gè)適應(yīng)癥預(yù)測(cè)能力欠佳，未知的療效生物標(biāo)記如TMB決定了OS。當(dāng)然最根本的原因是頭頸癌還是一個(gè)難治的腫瘤，PD-1藥物作用有限。如果在任何較大亞組療效十分明顯，all-comer人群的OS應(yīng)該顯示優(yōu)勢(shì)。不過雖然療效不是非常顯著，但畢竟是Erbitux上市12年來第一次受到挑戰(zhàn)、說明這個(gè)惡性腫瘤的治療終于有了一定進(jìn)展。
K藥已經(jīng)因?yàn)镵N012試驗(yàn)中16%的應(yīng)答率通過加速審批通道獲得二線頭頸癌標(biāo)簽，但去年在KN040中未能擊敗Erbitux，雖然降低18%死亡風(fēng)險(xiǎn)但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著。FDA尚未撤回K藥在二線頭頸癌的標(biāo)簽，但默沙東今天宣布不會(huì)申請(qǐng)K藥在二線轉(zhuǎn)正、但會(huì)根據(jù)KN048數(shù)據(jù)申請(qǐng)進(jìn)入一線。K藥/化療組合雖然在all-comer人群顯示OS優(yōu)勢(shì)，但在PD-L1陽性患者無優(yōu)勢(shì)難以解釋。如果根據(jù)KN048數(shù)據(jù)申請(qǐng)上市，估計(jì)最有可能申請(qǐng)K藥單方在PD-L1陽性患者人群（85%患者PD-L1>1%），這符合盡早使用副作用較小的IO藥物、進(jìn)展后化療營(yíng)救的說法。
默沙東現(xiàn)在是IO開發(fā)的頂級(jí)高手，但其STING激動(dòng)劑、溶瘤病毒兩個(gè)新型免疫療法卻表現(xiàn)令人失望，幾乎沒有單方活性。免疫療法的治療窗口比較難以確定，這兩個(gè)藥物的耐受劑量尚未達(dá)到、所以可能存在一線希望。但昨天與AZN合作開發(fā)的PARP抑制劑Lynparza在卵巢癌的維持療法顯示非常顯著療效，估計(jì)可以帶來10億美元峰值銷售。加上今天率先在頭頸癌一線顯示優(yōu)勢(shì)，帶頭大哥名不虛傳。
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