慢性粒細胞白血病（CML）是一種以BCR-ABL 融合基因形成為特征的骨髓增殖性惡性腫瘤。酪氨酸激酶抑制劑（TKI）可以與該融合基因的ATP位點結合，讓慢性粒細胞白血病轉變成為慢性可控疾病。目前，酪氨酸激酶抑制劑也是慢粒白血病治療的主要用藥，伊馬替尼等為代表的TKI也已被認定為慢粒白血病治療的一線用藥。但近年來的研究證實，慢粒白血病患者基因可發(fā)生ATP位點突變，從而造成對TKI耐藥，這是TKI類慢性粒細胞白血病藥物目前所面臨的挑戰(zhàn)。下面筆者帶大家具體來看看。
一．TKI類慢性粒細胞白血病藥物市場格局分析
目前，獲批用于慢性粒細胞白血病的TKI主要有5種，包括：伊馬替尼，尼羅替尼、達沙替尼、伯舒替尼和帕納替尼（圖一）。其中，伊馬替尼，尼羅替尼、達沙替尼三種藥物被用于慢粒白血病的一線治療，而伯舒替尼、帕納替尼兩種藥物主要用于治療耐藥/不耐受的慢粒白血病患者。
圖1 5種主要TKI類慢性粒細胞白血病藥物
伊馬替尼甲磺酸鹽是首個獲批用于慢粒白血病治療的TKI，該藥物由瑞士諾華公司開發(fā)，最早于2001年5月經FDA批準在美國上市，并于同年2001年11月相繼在歐洲上市。我國也于2002年就批準了伊馬替尼上市，商品名為格列衛(wèi)。有人說：TKI開創(chuàng)了慢粒白血病靶向治療時代，而這一時代始于伊馬替尼！伊馬替尼的出現(xiàn)大大改善了慢粒白血病的治療狀況，臨床上又約六成的患者治療后緩解，迄今為止，伊馬替尼仍然被認為是慢粒白血病初始治療的方案。但不足的是，僅有少數(shù)接受伊馬替尼治療的患者可以達到完全緩解，有約兩成的患者會由于不耐受而不得不停止用藥，以及還有約兩成的患者由于耐藥性的產生而限制受用。
其次值得關注的是達沙替尼，該藥物由百事美施貴寶開發(fā)，于2006年經FDA批準上市，且迄今已經在40余個國家獲批上市，2016年，該藥物全球銷售規(guī)模高達18億美元。值得一提的是，該藥物在我國 已經首訪上市，并且價格遠低于原研藥。百時美施貴寶達沙替尼20mg、50mg分別為260元/片、526元/片；而正大天晴相應規(guī)格的價格分別為35元/片、70元/片，僅為百時美施貴寶的1/8，在價格上具有巨大的優(yōu)勢。
二．TKI類慢性粒細胞白血病藥物耐藥機制及應對策略
近年來的研究證實，機體發(fā)生的基因ATP位點突變可導致慢性粒細胞白血病患者對TKI藥物耐藥。目前，許多藥物研發(fā)人員和企業(yè)正在致力于開發(fā)能夠應對TKI耐藥的新型TKI藥物，比如諾華開發(fā)的新型抗耐藥TKI藥物Asciminib已經進入臨床研究階段，具有較大前景。研究證實，Asciminib不但可以抑制野生型BCR-ABL1，還對BCR-ABL1突變的TKI耐藥型慢粒白血病有效。（詳見諾華報道于美國《藥物化學期刊》的文章：Discovery of Asciminib (ABL001), an Allosteric Inhibitor of the Tyrosine Kinase Activity of BCR-ABL1）
圖2 諾華新型抗耐藥TKI藥物Asciminib
三．小結
TKI藥物開創(chuàng)了慢粒白血病靶向治療時代，為慢粒白血病的治療帶來了巨大的改觀。但耐藥性的出現(xiàn)促使我們不得不進而開發(fā)應對耐藥性的新型TKI藥物。近年來也有Asciminib等新型抗耐藥TKI藥物進入臨床，為耐藥型慢粒白血病的治療帶來了新的希望，希望這些藥物能夠早日上市，造福廣大白血病患者。
作者簡介：木子，藥學碩士，生物制藥專業(yè)，長期從事新藥研發(fā)，長期關注剖析國內外藥物市場動態(tài)，擅長生物藥物及小分子藥物研發(fā)。
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