2018年10月8日，Inovio公司宣布成功進(jìn)行了首個(gè)dMAb (DNA-encoded monoclonal antibody) (針對(duì)免疫檢查點(diǎn)CTLA-4)藥物的動(dòng)物試驗(yàn)，該研究成果發(fā)表在Cancer Research中，題為《Synthetic DNA-encoded monoclonal antibody delivery of anti-CTLA-4 antibodies induces tumor shrinkage in vivo》。
2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予詹姆斯·P·艾利森（James Allison）和本庶佑（Tasuku Honjo），以表彰他們?cè)诎┌Y療法以及免疫負(fù)調(diào)控的抑制領(lǐng)域所作出的貢獻(xiàn)。這讓在腫瘤治療中炙手可熱的--腫瘤免疫療法，更添一筆旺火。針對(duì)T細(xì)胞檢查點(diǎn)分子CTLA-4和PD-1的免疫療法已經(jīng)在全球進(jìn)行了癌癥治療，取得了極好的成功。但是高昂的治療費(fèi)用大大限制了這些藥物在全球的使用，其高昂的價(jià)格往往是由于制造抗體的復(fù)雜工藝以及患者所需的高劑量造成的。
dMAb技術(shù)平臺(tái)
Inovio公司使用dMAb(DNA-encoded monoclonal antibody)技術(shù)開(kāi)發(fā)針對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的單克隆抗體的新療法。該技術(shù)主要開(kāi)發(fā)一種合成的、序列優(yōu)化的DNA質(zhì)粒，該質(zhì)粒編碼抗小鼠CTLA-4單抗，當(dāng)它直接進(jìn)入體內(nèi)后由dMAb提供的遺傳指令使患者自身的細(xì)胞成為制造治療性單克隆抗體產(chǎn)物的工廠，即自身細(xì)胞主動(dòng)表達(dá)抗體。在進(jìn)入人體后借助于電穿孔裝置來(lái)增強(qiáng)DNA質(zhì)粒攝取，這樣即使單劑量也能夠顯著和延長(zhǎng)的抗體表達(dá)，增加其對(duì)腫瘤的療效。
Anti-mouse CTLA-4 DMAb design
臨床試驗(yàn)與結(jié)果
該臨床試驗(yàn)取得了突破性的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，針對(duì)小鼠CTLA-4分子的高度優(yōu)化的dMAb可在體內(nèi)穩(wěn)定表達(dá)，并觀察到小鼠體內(nèi)的腫瘤組織明顯縮小。該方法會(huì)大大刺激小鼠體內(nèi)CD8 + T細(xì)胞浸潤(rùn)，實(shí)現(xiàn)了多種小鼠腫瘤模型的腫瘤清除。
Anti-tumor activity of anti-mouse CTLA-4 DMAb in Sa1N and CT26 Tumor molels
研究人員接著開(kāi)發(fā)了人類(lèi)檢查點(diǎn)抑制劑分子在小鼠體內(nèi)的表達(dá)以及它們激活人類(lèi)T細(xì)胞的抗腫瘤免疫能力。研究表明編輯人Ipilimumab和Tremelimumab的優(yōu)化dMAb在體內(nèi)有效表達(dá)，分別為85μg/ mL和58μg/mL，并在血清中維持高于15μg/ mL超過(guò)一年之久。增強(qiáng)人T細(xì)胞的活化，具有抗腫瘤的潛力。
Functionality of human anti-human CTLA-4 DMAbs
Inovio公司的研究和開(kāi)發(fā)高級(jí)副總裁Laurent Humeau博士說(shuō)："盡管傳統(tǒng)的單抗代表了生物技術(shù)市場(chǎng)中最成功的部分之一，銷(xiāo)售額超過(guò)500億美元，但是其制造復(fù)雜性和治療時(shí)的高劑量可能會(huì)限制這項(xiàng)技術(shù)的廣泛應(yīng)用。Inovio的dMAb產(chǎn)品可能改變這一限制。這項(xiàng)新發(fā)布的研究數(shù)據(jù)進(jìn)一步支持dMAb平臺(tái)可以擴(kuò)展到針對(duì)癌癥治療。我們計(jì)劃2019年dMAb進(jìn)入人體臨床試驗(yàn)。"
論文的作者David B. Weiner博士和癌癥研究所Smith Charitable Trust教授說(shuō)："我們的工作首次證明了我們可以使用合成DNA技術(shù)在體內(nèi)表達(dá)針對(duì)檢查點(diǎn)抑制劑分子，來(lái)影響腫瘤生長(zhǎng)。我們發(fā)現(xiàn)dMAb技術(shù)可能是腫瘤免疫治療中的一個(gè)強(qiáng)有力的補(bǔ)充。在我們的臨床研究中，dMAb實(shí)現(xiàn)了與傳統(tǒng)單克隆抗體相當(dāng)?shù)目鼓[瘤活性，同時(shí)通過(guò)更簡(jiǎn)單的方法提供，可以為檢查點(diǎn)抑制劑擴(kuò)大目標(biāo)使用群體提供幫助。"
Inovio公司目前已經(jīng)進(jìn)行了多項(xiàng)研究，表明其dMAb候選藥物能夠治療多種病毒，如流感，登革熱，基孔肯雅熱和HIV等。筆者認(rèn)為：該方法為免疫檢查點(diǎn)治療提供了一種新方法，有可能擴(kuò)大患者對(duì)這種突破性免疫療法治療癌癥的途徑。
參考來(lái)源：
1. https://www.streetinsider.com/Corporate+News/Inovio+Pharma+%28INO%29+Successfully+Develops+First+DNA-Encoded+Monoclonal+Antibody+Checkpoint+Inhibitor+and+Demonstrates+Tumor+Shrinkage+in+Preclinical+Studies/14682821.html
2. http://cancerres.aacrjournals.org/content/early/2018/10/02/0008-5472.CAN-18-1429.full-text.pdf
筆者簡(jiǎn)介：長(zhǎng)林，輕工技術(shù)與工程碩士，從事抗體生物新藥研發(fā)方面的工作，一個(gè)勉勵(lì)前行的醫(yī)藥工作者。
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