今年7月6日，華海藥業(yè)發(fā)布消息稱：公司在對纈沙坦原料藥生產(chǎn)工藝進行優(yōu)化評估的過程中，在未知雜質(zhì)項下，發(fā)現(xiàn)并檢定其中一未知雜質(zhì)為N，N-二甲基亞硝胺（NDMA），該雜質(zhì)具有基因**。

       9月28日，華海被FDA下達了進口禁令，而且是針對川南生產(chǎn)基地的所有產(chǎn)品，很多業(yè)內(nèi)人士也頗感驚訝，所以有人批評FDA此次檢查吹毛求疵，明明是華海主動報告，卻還被禁止進口，有失公平。那我們不妨通過EMA和FDA的檢查報告來看看究竟。

       EMA/EDQM針對纈沙坦NDMA/NDEA的聯(lián)合檢查發(fā)現(xiàn)了9條主要缺陷，如下：

       1.針對纈沙坦的NDMA/NDEA污染的調(diào)查顯示了嚴重缺陷；

       2.公司對優(yōu)化纈沙坦工藝的開發(fā)/實施而執(zhí)行的風(fēng)險評估，于2018年7/8月開展，是不充分的；而且，公司沒有認識到制定一套控制策略的必要性，以減少優(yōu)化工藝中引入新風(fēng)險；

       3.修訂于2011/2012年的纈沙坦工藝的開發(fā)過程中識別出了若干漏洞。注意：在此次工藝修訂中引入的變更導(dǎo)致了NDMA雜質(zhì)的形成（注：紅色內(nèi)容是EMA報告原話，不是我加的）；

       4.與投訴處置有關(guān)的觀察項，重點在NDMA污染問題上；

       5.OOS結(jié)果的管理；

       6.召回管理：沒有正式發(fā)起召回來管理與纈沙坦受污染批次有關(guān)的活動；

       7.返工/混合操作，包括返工/混合物料的追溯性；

       8.與GC-FID分析有關(guān)的數(shù)據(jù)完整性問題；

       9.對使用2018年7/8月優(yōu)化的纈沙坦新工藝生產(chǎn)的批次的GC-MS分析中的未知峰調(diào)查不充分。

       從歐盟的檢查報告來看，華海的主要問題在于，2011/2012年工藝變更導(dǎo)致了NDMA雜質(zhì)的形成，并且其開發(fā)過程存在漏洞；2018年7/8月又開展了纈沙坦工藝變更，而且GC-MS分析中發(fā)現(xiàn)了未知雜質(zhì)，然而沒有進行充分的調(diào)查，并且風(fēng)險評估和控制策略都是不充分的。

       既然華海之前的變更操作能引入NDMA這種基因**雜質(zhì)，那么繼續(xù)這種做法也可能引入別的雜質(zhì)，而且事實上也再次出現(xiàn)了未知的雜質(zhì)，調(diào)查還不充分。

       從歐美一貫的監(jiān)管思路來看，華海理應(yīng)被認為沒有能力保證將來不發(fā)生類似風(fēng)險，被下達禁令是情理之中的事情。

       FDA派出2名檢查員總共檢查了11天，483報告列出了11個大的觀察項，大多與雜質(zhì)相關(guān)，比較嚴重的歸納如下：

       1.對變更的分級不一致；DMF變更類別（輕微變更）和內(nèi)部變更申請（關(guān)鍵變更）的類別相矛盾（注：此變更應(yīng)該是纈沙坦的工藝變更）；

       2.書面程序變更控制系統(tǒng)SMP-018.05中明確規(guī)定了如果行動不能達成既定的預(yù)期則應(yīng)拒絕變更，但關(guān)鍵變更申報PCRC-11025并未包括有預(yù)期接受標準；

       3.偏差編號DCB18-17017由于基因**雜質(zhì)OOS結(jié)果啟動，并未調(diào)查生產(chǎn)工藝或生產(chǎn)批記錄的糾正措施以改進產(chǎn)品一致性和生產(chǎn)可重復(fù)性，降低XX中間體粗品中的XX水平；并未制訂預(yù)防措施計劃來防止未來該中間體粗品和API成品中OOS XX水平。

       4.工藝驗證方案缺陷，未包括特定的工藝參數(shù)及其可接受標準；未指明要生產(chǎn)的批數(shù)；未包括設(shè)計用以通過批均勻性數(shù)據(jù)證明生產(chǎn)工藝的一致性和可重復(fù)性的取樣計劃；

       5.清潔方法未經(jīng)驗證；

       6.放行了使用OOS水平基因**雜質(zhì)的中間體粗品所生產(chǎn)的API成品，而未進行徹底調(diào)查；

       7.糾正措施計劃包括：使用LC-MS識別雜質(zhì)，在識別出雜質(zhì)之后進行進一步調(diào)查。但實際上沒有識別出此單個未知雜質(zhì)就關(guān)閉了此調(diào)查；

       8.清潔程序不夠詳細，無法讓操作工以可重復(fù)和有效方式清潔每種設(shè)備，并且在檢查期間發(fā)現(xiàn)有可見殘留或明顯的異物；

       9.在與外部實驗室沒有簽訂質(zhì)量協(xié)議保證儀器、設(shè)備、方法是經(jīng)過驗證的情況下，使用了此外部實驗室的XX批次XX和XX的結(jié)果用以宣布客戶報告的OOS結(jié)果無效，而外部實驗室沒有按華?？蛻籼峁┑姆椒ㄟM行檢測。

       10.沒有數(shù)據(jù)支持降低對基因**雜質(zhì)和其它雜質(zhì)的檢測頻次；

       11.并未對強降解樣品使用驗證過的檢測方法執(zhí)行全部放行檢測；

       12.返工批次未加入穩(wěn)定性研究計劃；

       13.未報告和評估所有生產(chǎn)偏差，未對所有關(guān)鍵偏差進行調(diào)查并記錄結(jié)論。

       9月29日華海在聲明中稱“纈沙坦雜質(zhì)是一次獨立的、因技術(shù)進步而產(chǎn)生的新問題。”然而從檢查結(jié)果來看，F(xiàn)DA和EMA都有理由認為纈沙坦雜質(zhì)并不獨立，工廠質(zhì)量體系從工藝驗證到變更評估、風(fēng)險管理、偏差調(diào)查、糾正預(yù)防措施、雜質(zhì)檢驗、清潔驗證、生產(chǎn)管理、產(chǎn)品放行等各個環(huán)節(jié)都存在問題，那么再出現(xiàn)另一種基因**雜質(zhì)是極有可能的，所以必須全面整改。

       讓華海藥業(yè)以及眾多業(yè)內(nèi)人士感到意外的應(yīng)該是歐美監(jiān)管機構(gòu)的處理方式。華海針對本次483報告的缺陷內(nèi)容向FDA遞交了答復(fù)報告，對存在的缺陷提供了相應(yīng)的整改和預(yù)防計劃，并已開始整改行動。而FDA則通知華海計劃于2018年12月至2019年1月期間來川南生產(chǎn)基地進行現(xiàn)場GMP重新檢查，并要求華海確定檢查的時間安排和相應(yīng)資料的準備。

       就在與FDA持續(xù)溝通，安排再次檢查事宜期間，2018年9月28日FDA來郵件取消了來現(xiàn)場再次檢查的決定。美歐官方公布了華海部分產(chǎn)品的進口禁令和“不符合報告”的決定，其中美國FDA更將禁令擴大到公司川南生產(chǎn)基地的所有產(chǎn)品。

       截止到9月29日，華海尚未收到美國FDA對公司上述整改答復(fù)報告的任何意見。

       另外，雜質(zhì)事件是華海藥業(yè)主動發(fā)起的：NDMA是由華海藥業(yè)發(fā)現(xiàn)與檢定，而當前各國的注冊法規(guī)對纈沙坦原料藥NDMA雜質(zhì)的可接受控制限度都還沒有出臺標準。也就是說，如果華海藥業(yè)不把這個問題提出來，他的產(chǎn)品依然可以在市場上銷售；相反，提出來之后，華海藥業(yè)面臨的是巨額的召回和賠償。但華海藥業(yè)表示“出于對患者健康和客戶負責(zé)任的態(tài)度”，主動向監(jiān)管機構(gòu)提出了問題。

       華海的聲明中稱“對于此次美歐官方的處理方式和處理結(jié)果，公司感到非常意外和遺憾。在當前復(fù)雜的市場環(huán)境下，公司對此表示擔(dān)憂。”顯然意指當前的中美“毛衣站”。

       還記得今年4月我回學(xué)校給學(xué)弟學(xué)妹們做講座時就說過：“如果中國有藥企在美國市場做到中興這樣的規(guī)模，毛衣站中我們將會看到這家藥企被飛檢，然后被警告。”GMP不止是藥品法規(guī)，它本身也是一種技術(shù)壁壘。所有規(guī)則，不論是社會規(guī)則還是自然規(guī)則，在必要的時候都可以成為武器。看過《三體》的讀者都知道，在星際戰(zhàn)爭中，神級文明使用的終極武器是宇宙規(guī)律。

       FDA之前那么多年對華海的檢查也沒有發(fā)現(xiàn)此問題，而且多次零缺陷通過。由此也可以看出GMP檢查的一大特點，即檢查通過不等于沒有問題。藥廠是否符合GMP也可以看成一道證明題——即證明藥廠有缺陷或無缺陷。從邏輯學(xué)上講，證明有就可以排除所有無，是可以得出絕對值的。而若要證明無，則必須窮舉所有可能，所有可能的條件如果是在一個未知集合，那么理論上是不能夠窮舉證明的。而證明有的方式，則不受集合屬性的限制。

       這就是發(fā)現(xiàn)即存在的意思，有可證其有，無不可證其無。

       GMP檢查就是這樣一場攻防戰(zhàn)，攻的一方（檢查員）只需要發(fā)現(xiàn)問題，找出漏洞即可，證明“有”，只需要投入少量資源；而防的一方（藥企）則要處處設(shè)防，需要投入大量的資源，只有檢查員找不到漏洞才能反證其“無”，根據(jù)無罪推定原則，如果無法證明一個人有罪，就只能推定其無罪，從而判定藥廠符合GMP。可見，證明“無”和證明“有”的難度不在一個等級，這注定就是一場不平等的攻防戰(zhàn)。