9月19日，美國(guó)生物公司Molecular Templates宣布與武田制藥達(dá)成合作協(xié)議，雙方將聯(lián)合開(kāi)發(fā)CD38靶向的工程化毒素體(Engineered Toxin Bodies ，ETBs)用于包括多發(fā)性骨髓瘤在內(nèi)的疾病治療。目前該公司主導(dǎo)的CD38靶向ETB候選藥物就是之前兩家公司合作發(fā)現(xiàn)的成果。
通過(guò)先前的研究協(xié)作，雙方進(jìn)行了CD38靶向ETBs的臨床前研究。此次，武田和Molecular Templates將根據(jù)這項(xiàng)新的許可、開(kāi)發(fā)和商業(yè)化協(xié)議，進(jìn)一步開(kāi)發(fā)用于治療多發(fā)性骨髓瘤的ETBs。根據(jù)協(xié)議條款，武田將預(yù)付3000萬(wàn)美元，如果Molecular Templates行使其共同開(kāi)發(fā)選擇權(quán)，則有資格獲得高達(dá)6.325億美元的開(kāi)發(fā)、監(jiān)管和商業(yè)化里程碑付款；如果不行使或選擇退出共同開(kāi)發(fā)選擇權(quán)，則支付3.375億美元。武田還同意為通過(guò)合作開(kāi)發(fā)的商業(yè)產(chǎn)品的銷(xiāo)售支付版稅。Molecular Templates和武田將平均分擔(dān)開(kāi)發(fā)成本。
武田制藥癌癥治療領(lǐng)域負(fù)責(zé)人Philip Rowlands表示：“這項(xiàng)合作建立在武田公司對(duì)血液癌癥，包括多發(fā)性骨髓瘤研究的深厚歷史和承諾的基礎(chǔ)上。與Molecular Templates的研究合作中，我們看到了ETB平臺(tái)對(duì)新療法的發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)前景。隨著關(guān)系的擴(kuò)大和新合作模式的不斷探索，我們希望為患者提供新的、重要的治療方案。”
Molecular Templates首席執(zhí)行官Eric Poma表示：“自2016年10月以來(lái)，我們一直與武田的科學(xué)團(tuán)隊(duì)密切合作，開(kāi)發(fā)針對(duì)CD38的ETB，并對(duì)自己內(nèi)部項(xiàng)目MT-4019進(jìn)行了實(shí)質(zhì)性的改進(jìn)。武田在多發(fā)性骨髓瘤方面的專(zhuān)業(yè)知識(shí)和強(qiáng)大的抗體開(kāi)發(fā)能力使我們能夠更好開(kāi)發(fā)出CD 38靶向的ETBs，并推向臨床。”
由于多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞廣泛表達(dá)CD38蛋白，使得CD38成為治療這一癌癥的重要靶點(diǎn)。CD38靶向的ETBs可識(shí)別蛋白質(zhì)并傳遞一種經(jīng)過(guò)修飾的細(xì)菌毒素進(jìn)入骨髓瘤細(xì)胞，通過(guò)酶促和核糖體的不可逆破壞來(lái)殺死這些癌細(xì)胞。與其他CD38靶向療法不同，ETBs不依賴(lài)于自身的免疫系統(tǒng)，這提供了更廣泛和更深入的疾病緩解潛力。
Molecular Templates公司EBT平臺(tái)在研管線（來(lái)自Molecular Templates官網(wǎng)）
據(jù)悉，Molecular Templates公司的ETBs平臺(tái)具有以下特點(diǎn)：
1. 強(qiáng)制內(nèi)化：ETBs可以誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)化，即使是針對(duì)非內(nèi)化或難以?xún)?nèi)化的靶點(diǎn)。強(qiáng)制內(nèi)化擴(kuò)大了細(xì)胞外受體的范圍，可以直接殺傷細(xì)胞。
2. 去免疫毒素支架：ETBs已被適當(dāng)?shù)厝コ庖咴?，以減少適應(yīng)性免疫和先天免疫反應(yīng)。適應(yīng)性免疫識(shí)別的減少導(dǎo)致了小鼠和非人類(lèi)靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物模型中抗藥物抗體(ADA)應(yīng)答的顯著減少。天然免疫識(shí)別的減少，改善了非人類(lèi)靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物模型的安全性。
3. 新作用機(jī)制：ETBs通過(guò)一種獨(dú)特的細(xì)胞內(nèi)作用機(jī)制，即酶促和永久性核糖體失活發(fā)揮作用。ETBs通過(guò)自身途徑進(jìn)入胞漿，酶解和不可逆轉(zhuǎn)地去嘌呤核糖體，從而使蛋白質(zhì)合成停止。體外和臨床資料表明，ETB的活性不受化療耐藥的一般機(jī)制的抑制。
4. 載藥遞送：ETBs可自動(dòng)遞送到胞漿。載荷可通過(guò)基因方法或化學(xué)方法與ETBs結(jié)合，從而允許細(xì)胞外靶向和細(xì)胞內(nèi)傳遞。載荷可以包括蛋白質(zhì)、核酸或小分子。ETBs可以將外源1類(lèi)抗原在靶細(xì)胞表面與MHC I類(lèi)分子結(jié)合在一起處理和呈現(xiàn)。將外源抗原植入腫瘤細(xì)胞并在細(xì)胞表面表達(dá)是一種新的免疫腫瘤學(xué)方法。
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