日本生物制藥公司Sosei集團(tuán)與合作伙伴艾爾建近日聯(lián)合宣布，已決定自愿暫停實(shí)驗(yàn)性藥物HTL0018318的臨床開發(fā)活動。雙方表示，此次暫停并非基于任何人類研究發(fā)現(xiàn)，而是由于在一項(xiàng)非人靈長類動物研究中發(fā)生的意想不到的“異常增殖的、罕見的腫瘤”毒理學(xué)發(fā)現(xiàn)。
HTL0018318是一種選擇性、小分子毒蕈堿M1受體激動劑，目前正處于臨床研究，作為阿爾茨海默氏癥（AD）和其他癡呆（包括路易體癡呆[DLB]）患者認(rèn)知障礙的一種新的潛在對癥治療藥物。在美國，該化合物正處于I期臨床階段，由艾爾建贊助。在日本，該化合物治療DLB處于II期臨床極端。而在歐洲，Sosei旗下公司Heptare已完成該化合物治療AD的一項(xiàng)Ib期研究，目前正在進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。
迄今為止，HTL0018318已在美國和歐洲大約310例受試者中進(jìn)行了研究，包括健康志愿者和輕度/中度AD患者。從人體研究中已獲得的數(shù)據(jù)表明，HTL0018318的耐受性良好，在試驗(yàn)劑量下治療28天沒有嚴(yán)重的不良反應(yīng)。
Sosei和艾爾建表示，雙方始終把患者安全擺在首位。此次自愿暫停HTL0018318臨床開發(fā)活動，是基于一項(xiàng)針對非人靈長類動物毒理學(xué)研究的最新結(jié)果。該項(xiàng)研究正在調(diào)查不同劑量水平HTL0018318用藥長達(dá)9個(gè)月的毒理學(xué)，而此次毒理學(xué)發(fā)現(xiàn)（導(dǎo)致異常增殖的、罕見的腫瘤）中所采用的劑量和治療持續(xù)時(shí)間都超過了目前臨床上用于人體的劑量和治療持續(xù)時(shí)間。不過，在HTL0018318用藥長達(dá)6個(gè)月的任何其他動物毒理學(xué)研究中并沒有觀察到嚴(yán)重的安全性問題。
雙方已向美國FDA、日本PMDA以及已完成研究的其他國家的監(jiān)管機(jī)構(gòu)報(bào)告了這項(xiàng)研究的安全發(fā)現(xiàn)。雙方表示，將對發(fā)現(xiàn)展開全面細(xì)致的調(diào)查，以確定這一安全發(fā)現(xiàn)的意義和原因，并確定下一步措施。Sosei首席醫(yī)療官Tim Tasker博士表示，“鑒于HTL0018318在之前的動物和臨床研究中所表現(xiàn)出的安全性，此次毒理學(xué)發(fā)現(xiàn)讓我們感到非常驚訝?；颊甙踩哂械膬?yōu)先權(quán)，基于此，我們已迅速采取了相關(guān)措施，與臨床研究人員、研發(fā)團(tuán)隊(duì)和監(jiān)管部門合作，更好地理解該動物毒理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)的原因，使該藥人體臨床開發(fā)項(xiàng)目能夠盡快繼續(xù)。我們?nèi)匀幌嘈?，這種化合物有可能為AD和DLB患者帶來重要的治療受益。”
由于這一毒理學(xué)發(fā)現(xiàn)和隨后的調(diào)查，HTL0018318在AD和DLB患者中已計(jì)劃的II期臨床研究預(yù)計(jì)將被推遲至少6個(gè)月，并因此Sosei公司在2019年的收入將會產(chǎn)生影響。該公司預(yù)計(jì)2019年會從艾爾建獲得此藥物合作項(xiàng)目進(jìn)展相關(guān)的重大里程碑付款。
2016年4月，艾爾建與Sosei旗下公司Heptare簽署了一項(xiàng)總額高達(dá)33億美元的全球研發(fā)和商業(yè)化協(xié)議。根據(jù)協(xié)議條款，艾爾建將支付一筆1.25億美元的預(yù)付款，高達(dá)6.6億美元的研發(fā)里程碑金，以及高達(dá)25億美元的商業(yè)化里程碑金。此外，艾爾建還將為合作項(xiàng)目提供5000萬美元資助相關(guān)化合物完成II期臨床，之后艾爾建將獨(dú)自負(fù)責(zé)IIb期及之后的臨床開發(fā)活動。合作的項(xiàng)目為靶向大腦毒蕈堿M1和M4受體的小分子激動劑，包括兩個(gè)M1激動劑（HTL0018318和HTL9936）旨在治療AD相關(guān)認(rèn)知功能的下降；而M4激動劑則通過一種不同的機(jī)制治療神經(jīng)行為癥狀。來自I期臨床研究的數(shù)據(jù)顯示，這些化合物在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中具有良好的耐受性并提供了靶位參與的證據(jù)。
AD：20年研發(fā)成功率2.7%，60%的人相信有生之年會有治愈性療法上市
AD是一種慢性神經(jīng)退行性疾病，起病緩慢或隱匿，主要臨床表現(xiàn)為記憶力逐漸減退、認(rèn)知功能發(fā)生障礙、行為異常和社交障礙等。盡管癡呆可能在老年前期發(fā)生，但絕大多數(shù)癡呆發(fā)生于老年期，而且患病率隨年齡增長而逐漸攀升。
根據(jù)美國PhRMA近日發(fā)布的報(bào)告，在過去20年里，僅有6種AD藥物獲美國FDA批準(zhǔn)上市，所有這些藥物都只是對癥治療，沒有一種能夠阻止或者延緩AD病情的進(jìn)展。這絕不是因?yàn)槿狈茖W(xué)嘗試，事實(shí)上，1998-2017年期間，全球已有146個(gè)AD藥物在臨床中遭遇失敗，僅有4藥物成功上市，臨床成功率僅為2.7%。（詳見：過去20年阿爾茨海默病研發(fā)報(bào)告：146種藥物失敗 僅4種上市）但令人欣慰的是，尚無證據(jù)表明醫(yī)藥行業(yè)將要放棄。目前在美國開發(fā)用于治療AD的新藥達(dá)到92種，研究者希望這些藥物能以不同的方式阻止或預(yù)防癡呆癥的發(fā)生。
近日，諾華和安進(jìn)發(fā)布了全球規(guī)模的AD調(diào)查報(bào)告。該報(bào)告涉及超過1萬名成年人，調(diào)查顯示，62%的人擔(dān)心他們可能會患上AD，而91%的人相信解決該疾病的方法在于醫(yī)學(xué)研究，79%的人愿意參與醫(yī)學(xué)研究，但75%的人不知道如何參與。此外，有60%的人相信在其有生之年會有一種治愈性療法獲批上市。
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