T細(xì)胞一直處于腫瘤免疫療法的中心地位。最近幾年來CAR-T療法已經(jīng)顯示出其治療某些類型癌癥的強(qiáng)大威力，F(xiàn)DA也已經(jīng)批準(zhǔn)了兩款CAR-T療法產(chǎn)品用于治療淋巴瘤或白血病。與此同時目前也有數(shù)百項臨床研究將CAR-T療法應(yīng)用于包括實(shí)體瘤在內(nèi)的其他疾病治療領(lǐng)域。
CAR-T療法的名稱來源于嵌合抗原受體 (chimeric antigen receptor， CAR) ，嵌合抗原受體能夠幫助免疫細(xì)胞識別特定抗原。但T細(xì)胞只是免疫細(xì)胞中的一種，受這類療法的影響，研究人員已經(jīng)開始將其他類型的免疫細(xì)胞應(yīng)用于腫瘤免疫療法，比如NK細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞。
CAR-NK療法將有可能更加安全，制備更加迅速，造價更低，而且也有可能能夠應(yīng)用于普通CAR-T療法不適用的病人群體。CAR-巨噬細(xì)胞療法也同樣存在一些優(yōu)勢。
"盡管這些療法不太可能會取代CAR-T療法的地位，但這些療法卻有可能作為CAR-T療法的補(bǔ)充”，MD安德森癌癥研究中心的腫瘤學(xué)家Katy Rezvani這樣說道。
Rezvani正主導(dǎo)一項CAR-NK療法的臨床研究，這項研究已經(jīng)于2017開啟，而她也正在計劃在今年下半年進(jìn)行另外一項臨床研究。
CAR-T療法需要首先采集病人自身的T細(xì)胞，之后將T細(xì)胞進(jìn)行改造以使其能夠表達(dá)嵌合抗原受體，從而具備殺滅特定癌細(xì)胞的能力。目前已獲批的療法均靶向CD19這一抗原。
在臨床實(shí)驗(yàn)中，CD19 CAR-T療法的療效非常驚人，但這類療法仍然存在一些問題，比如一些病人此前接受過多輪放化療，使醫(yī)生很難采集足夠的T細(xì)胞制備CAR-T細(xì)胞。除此之外，CAR-T療法也有可能產(chǎn)生致命的**反應(yīng)。
然而CAR-T療法目前的障礙在于實(shí)體瘤的療效不佳。CAR-T療法有可能無法浸潤腫瘤，微環(huán)境的免疫抑制同樣有可能抑制CAR-T細(xì)胞的療效。目前研究人員已經(jīng)開始嘗試多種策略克服這些障礙。
而NK細(xì)胞具有一些獨(dú)特的優(yōu)勢。NK細(xì)胞是人體對抗腫瘤的第一道防線，過去20多年來科學(xué)家一直試圖使用各種方法來利用NK細(xì)胞殺滅腫瘤細(xì)胞的能力來開發(fā)相應(yīng)的療法，但這些療法的療效卻差強(qiáng)人意。因此科學(xué)家希望通過NK細(xì)胞改造，使其表達(dá)嵌合抗原受體來提高該類細(xì)胞殺滅腫瘤細(xì)胞的能力。
比如在今年初，UCSD的干細(xì)胞生物學(xué)家Dan Kaufman以及他的同事報道了一項研究，他們發(fā)現(xiàn)在小鼠模型中，CAR-NK細(xì)胞與CAR-T細(xì)胞具備類似的腫瘤殺傷作用，但CRS以及神經(jīng)系統(tǒng)損傷等毒副作用更小。而且由于CAR-NK細(xì)胞并不只是依賴CAR來識別腫瘤細(xì)胞，因此CAR-NK細(xì)胞相比CAR-T細(xì)胞出現(xiàn)抗原逃逸的可能性會更低。
CAR-NK細(xì)胞相關(guān)的臨床試驗(yàn)最早其實(shí)是2016年在中國進(jìn)行的，早期的結(jié)果表明這類療法的安全性良好。Rezvani主導(dǎo)的早期臨床研究會從淋巴瘤以及白血病開始探索。目前在歐洲進(jìn)行的一項臨床研究正在測試CAR-NK療法治療腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的療效。
但該領(lǐng)域目前還存在一些未知的因素，比如NK細(xì)胞的來源問題。
NK細(xì)胞與T細(xì)胞存在很多明顯的差異，如果使用非病人自身的T細(xì)胞進(jìn)行CAR-T療法治療，T細(xì)胞將有可能攻擊患者的健康組織細(xì)胞，從而引發(fā)嚴(yán)重的移植物抗宿主病。但是使用外源性NK細(xì)胞的話卻不太可能引發(fā)這種反應(yīng)。
雖然也可以從捐獻(xiàn)者身上提取NK細(xì)胞，但是這種操作成本比較高，而且對患者也有可能產(chǎn)生傷害。因此MD安德森癌癥研究中心的兩項臨床研究使用的都是從臍帶血中分離出的NK細(xì)胞，之后再經(jīng)過改造來表達(dá)CAR。捐獻(xiàn)的臍帶血供應(yīng)相對充足，也能夠從中提取足夠的NK細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)，因此算是一個比較好的來源。
但國內(nèi)以及歐洲的這幾項臨床試驗(yàn)使用的NK細(xì)胞都基于從來源于一位淋巴瘤患者的細(xì)胞株而演化來的。除此之外，Kaufman還在嘗試從其他途徑獲得NK細(xì)胞，比如通過ips細(xì)胞獲得NK細(xì)胞。
以上所有的方式都能夠獲得off the shelf CAR-NK細(xì)胞，從而避免了直接從患者體內(nèi)提自身取細(xì)胞的麻煩。
患者的免疫系統(tǒng)最終都會清除這些外源性的NK細(xì)胞，但這些NK細(xì)胞在被清除之前會有一定的時間窗口來發(fā)揮抗腫瘤作用。目前的問題在于這些細(xì)胞存活的時間是否能夠使其發(fā)揮足夠的抗腫瘤活性，并使患者獲益。
與NK細(xì)胞類似的是巨噬細(xì)胞也能夠?qū)鼓[瘤細(xì)胞。但有一點(diǎn)需要注意的是腫瘤微環(huán)境中的巨噬細(xì)胞有一些雖然能夠發(fā)揮抗腫瘤活性，但是也有一類巨噬細(xì)胞能夠抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)。腫瘤細(xì)胞能夠改變巨噬細(xì)胞的行為使其有利于腫瘤細(xì)胞的生長。
賓夕法尼亞大學(xué)的腫瘤學(xué)家Saar Gill發(fā)現(xiàn)了一種操作，使他們能夠?qū)⑶逗峡乖荏w裝載至巨噬細(xì)胞的同時抑制巨噬細(xì)胞的這種功能轉(zhuǎn)換。Gill以及他的研究生Michael Klichinsky成立了一家公司Carisma Therapeutics，致力于該領(lǐng)域的研究。雖然仍然處于早期研究，但該領(lǐng)域的進(jìn)展還是很值得期待的。
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