生物制藥公司百?。˙iogen）近日宣布，評估BIIB093（intravenous glyburide，靜脈注射格列本脲）用于大面積腦梗死（LHI）患者預(yù)防和治療重度腦水腫的III期臨床研究CHARM（NCT02864953）已招募到首例患者。LHI是最嚴(yán)重的腦卒中類型之一，在美國、歐盟、日本三大主要醫(yī)藥市場，估計每年發(fā)生大約170萬例缺血性卒中，其中大約15%被歸類為LHI。
CHARM研究是一項(xiàng)國際性、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照III期研究，計劃在大約20個國家招募680例LHI患者。該研究將評估中風(fēng)發(fā)生后10小時內(nèi)靜脈注射格列本脲的療效和安全性。主要終點(diǎn)是在治療第90天評估的改良Rankin量表（mRS），用于衡量腦中風(fēng)后患者的神經(jīng)功能恢復(fù)狀況。
格列本脲是一種磺脲類降糖藥，作用于β細(xì)胞的ATP敏感性鉀通道，直接刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素，降糖作用強(qiáng)，是目前臨床應(yīng)用最廣泛的口服降糖藥類別之一。BIIB093是一種實(shí)驗(yàn)性藥物，目前正開發(fā)用于預(yù)防和治療由LHI引起的重癥腦水腫。BIIB093是SUR1-TRPM4（磺酰脲類受體1-瞬時受體電位離子通道蛋白4）通道的高親和抑制劑，該通道在缺血和創(chuàng)傷后上調(diào)。這些通道的開放可導(dǎo)致腦水腫、中線偏移、顱內(nèi)壓增加和腦疝，導(dǎo)致永久性殘疾或死亡。
臨床前研究顯示，BIIB093可抑制介導(dǎo)卒中相關(guān)大腦腫脹的SUR1-TRPM4通道。II期概念驗(yàn)證研究已證實(shí)BIIB093降低LHI患者殘疾或死亡相關(guān)腦腫脹的潛力。在美國，F(xiàn)DA已授予BIIB093治療急性缺血性腦卒中患者嚴(yán)重腦水腫的孤兒藥資格。此外，F(xiàn)DA還授予了CHARM研究特別協(xié)議評估和靜脈注射格列本脲的快速通道地位。
靜脈注射格列本脲最初由Remedy制藥公司開發(fā)，在完成II期臨床研究GAMES-RP之后，百健支付1.2億美元預(yù)付款收購了這款藥物，并將其名稱更改為BIIB093。GAMES-RP研究的主要終點(diǎn)是患者在未進(jìn)行去骨瓣減壓術(shù)（DC）的情況下在治療第90天mRS評分為0-4的患者比例。DC是指去除部分顱骨以達(dá)到治療顱內(nèi)壓（ICP）增高的手術(shù)方式，ICP升高是神經(jīng)外科疾病的主要致死及致殘原因，對于藥物難以控制的高顱壓，DC是重要的治療措施。
研究結(jié)果顯示，盡管未達(dá)到主要終點(diǎn)，但靜脈注射格列本脲對功能結(jié)果和死亡率顯示出了潛在的積極影響，這一結(jié)果得到了生物標(biāo)志物和腦腫脹成像測量數(shù)據(jù)的支持：治療第30天，安慰劑組死亡率為36%，靜脈注射格列本脲治療組為15%（p=0.03）。另外，在70歲及以下患者中，與安慰劑組相比，靜脈注射格列本脲治療組90天功能結(jié)果表現(xiàn)出統(tǒng)計學(xué)意義的顯著改善（p=0.048）。這些臨床效果與靜脈注射格列本脲治療組中金屬蛋白酶-9（MMP-9，是腦卒中后細(xì)胞外基質(zhì)分解的生物標(biāo)志物）濃度顯著降低有關(guān)。此外，靜脈注射格列本脲治療組在大約72小時顯示中線偏移顯著減少（p=0.0006），中線偏移是神經(jīng)系統(tǒng)惡化和包括死亡在內(nèi)不良預(yù)后的影像學(xué)標(biāo)志。
百健研發(fā)執(zhí)行副總裁Michael Ehlers博士表示，作為神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的先驅(qū)，百健一直致力于通過我們的核心專長，推動治療選擇有限或沒有治療選擇的急性神經(jīng)疾病領(lǐng)域的創(chuàng)新藥物研發(fā)。我們相信，靜脈注射格列本脲代表著一種首創(chuàng)（first-in-class）療法，將為臨床醫(yī)生提供一個有效的治療選擇，改善患者預(yù)后，降低死亡風(fēng)險。LHI是一種嚴(yán)重類型的缺血性卒中，死亡率高（40%-80%），目前尚無有效的治療方法。BIIB093有望成為20多年來中風(fēng)領(lǐng)域的首個重大創(chuàng)新，我們相信，BIIB093進(jìn)入III期階段代表著我們中風(fēng)臨床項(xiàng)目的一個重要里程碑。
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