過去的半個世紀，科學與技術(shù)的發(fā)展可謂日新月異，按理說新藥研發(fā)的效率也應該隨之提高，但事實卻并非如此。從1950年起，單個新藥的研發(fā)費用平均每9年翻一倍，新藥研發(fā)的成本急劇上升 [1-2]，而如何提高新藥研發(fā)效率已成為關(guān)乎各大制藥公司生存與發(fā)展的最根本問題之一。那么究竟是什么原因?qū)е滦滤幯邪l(fā)的效率下降呢？

       我們對于新藥的需求是基于未滿足的臨床需求。病人需要更好的藥物，不僅要比現(xiàn)有的藥物療效更好，還要更加安全。對于類似糖尿病和心血管疾病等慢性病領(lǐng)域這一問題尤為突出，在病人已有多種藥物選擇的情況下開發(fā)療效和安全性俱佳的藥物是極其困難的。其次，目前新藥研發(fā)領(lǐng)域?qū)τ诨诎袠说乃幬镌O計和研發(fā)模式依賴過重，無法找到其他高效的新藥研發(fā)模式也是制約新藥研發(fā)效率提升的重要因素。

       但歸根結(jié)底，以上這些制約因素產(chǎn)生的最根本原因是我們對于生物系統(tǒng)認識不足。因此重視基礎科研，提升對于生物系統(tǒng)的認識程度將有可能實現(xiàn)科學和技術(shù)上的突破，并從根本上緩解新藥研發(fā)效率低下的問題。

       但與此同時，體外水平、動物模型以及臨床前，臨床實驗設計的缺陷也是影響新藥研發(fā)效率的重要因素。比如在沒有獲得可靠的人體生理學/病理學證據(jù)，并建立藥物作用與疾病療效的相關(guān)性研究的情況下便開始新藥研究，會很大程度上增加后續(xù)藥物開發(fā)過程的難度。除此之外，諸如國家相關(guān)政策法規(guī)的錯誤引導，企業(yè)管理決策失誤等外部因素也會對新藥研發(fā)的效率產(chǎn)生明顯影響，而這些問題很大程度上是人為因素導致的。

       Vivek Ramaswamy的目標，正是解決新藥研發(fā)過程中部分人為因素導致的問題。

       這位32歲的天才對沖基金經(jīng)理，短短三年內(nèi)便融資接近20億美金，這些資金將被用于藥物的臨床研究以及相關(guān)臨床數(shù)據(jù)挖掘與分析。Ramaswamy既沒有博士學位 ，也沒讀過MBA，當他創(chuàng)建Roivant Sciences的時候才29歲，在很多人眼里，Ramaswamy應該算得上制藥行業(yè)最聰明的人了吧。

       Ramaswamy本人也極具個人魅力，不僅長相帥氣，風度翩翩，還總能夠在投資人面前侃侃而談，言語中充滿著自信。他與別人交談的主題只有一個：制藥行業(yè)危機重重，但他的公司知道如何解決這些問題。

       尋寶

       Ramaswamy希望利用他強大的融資能力，獲取資金來開發(fā)那些因公司戰(zhàn)略轉(zhuǎn)移而被放棄，或者因為制藥公司自身的局限性而沒有認識到某些藥物潛在價值并拋棄掉的藥物。他重新為這些藥物設計臨床試驗，并迅速將它們推向市場。

       2014年12月，Ramaswamy以500萬美元的首付款從GSK購買了一款處于臨床試驗階段的阿爾茨海默病藥物intepirdine (RVT-101)，這款藥物也是Axovant當時的唯一資產(chǎn)。

       GSK在2010年2月4日宣布放棄包括抑郁癥，疼痛和神經(jīng)退行性疾病在內(nèi)的神經(jīng)科學領(lǐng)域的新藥研發(fā)，而intepirdine也受此影響而停止了臨床研究，被束之高閣。Intepirdine在之前的4項臨床試驗中并沒有取得成功，至少與安慰劑相比該藥并沒有顯示出確切的療效。前三個臨床試驗的主要目的是驗證intepirdine單藥的安全性和有效性，但專家認為intepirdine失敗的原因是用藥方案的設計錯誤：intepirdine如果與膽堿酯酶抑制劑 (比如Aricept) 聯(lián)用可能會更好地發(fā)揮藥效。

       無論是intepirdine，還是Aricept的作用機制，都是通過提高腦內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿的水平來發(fā)揮藥理作用的 (至少理論上如此)。Aricept通過抑制乙酰膽堿的腦內(nèi)清除過程來提高腦內(nèi)的乙酰膽堿水平，而intepirdine能夠促進乙酰膽堿的生成，因此理論上來說如果兩種藥物聯(lián)用將有可能發(fā)揮intepirdine的藥效。于是GSK開展了第4項臨床試驗研究intepirdine聯(lián)用Aricept的有效性。

       該臨床試驗招募了683名病人，雖然結(jié)果顯示intepirdine聯(lián)用Aricept能夠提高部分患者的認知功能，但試驗結(jié)果統(tǒng)計學不顯著。這樣的臨床試驗結(jié)果究竟應該如何解讀，intepirdine聯(lián)用Aricept到底有沒有效呢？如果繼續(xù)開展更大規(guī)模的臨床研究，intepirdine能夠取得勝利嗎？

       至少Ramaswamy相信intepirdine的潛力。在核心資產(chǎn)只有intepirdine，而且買回來后沒有開展任何臨床試驗的情況下，Ramaswamy便開始籌劃Axovant上市。Axovant在IPO的第一天股價幾乎翻倍，市值接近30億美金?？紤]到Ramaswamy只花了500萬美金首付款就從GSK買到了這款藥物，這樣強大的融資能力的確非常人所能及。

       Vant帝國

       由于這種尋寶模式具有很強的話題性，導致很多人誤以為Roivant的商業(yè)模式完全依賴于收購臨床失敗的藥物，通過重新設計臨床試驗繼續(xù)進行藥物的臨床開發(fā)，將藥物推向市場來獲取商業(yè)利益。但如果仔細分析Roivant旗下的6家子公司便會發(fā)現(xiàn)，Ramaswamy提高新藥研發(fā)效率的解決方案遠不止于此。

       2016年4月，Roivant的子公司Myovant與武田達成協(xié)議，獲得了relugolix的全球開發(fā)和銷售權(quán) (日本和部分其他亞洲國家除外)。Myovant以零首付和交換510萬股Myovant股份，以及低于10%的銷售提成的方式獲得了relugolix以及另一款藥物degarelix的權(quán)益。

       也許是受intepirdine的誤導，很多人以為Myovant收購的relugolix同樣是一款先期臨床失敗的產(chǎn)品。但事實卻恰好相反，在達成協(xié)議之前，武田的II期臨床試驗已經(jīng)初步驗證了relugolix的安全性和潛在的有效性。

       Relugolix是一款目前處于III期臨床的非肽類口服促性腺激素釋放激素受體 (GnRHR) 拮抗劑 [3]，用于治療子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤相關(guān)疼痛和經(jīng)期大量出血，以及男性的前列腺癌。臨床試驗也表明relugolix與其已知的作用機制一致，能夠有效抑制女性體內(nèi)的雌激素、孕酮水平，以及男性體內(nèi)的睪酮水平。武田在III期臨床試驗中使用的劑量為40mg/d，本月初武田公布了該藥的III期結(jié)果：口服relugolix與亮丙瑞林的非劣效對比試驗中達到了預期臨床終點。但relugolix在長期使用過程中會出現(xiàn)雌激素水平過低相關(guān)的副作用，比如潮熱以及骨密度下降。

       因此Myovant希望通過反向添加療法 (add-back therapy)，使用低劑量的雌激素和孕酮來減輕relugolix長期用藥的副作用。Myovant與武田的臨床試驗設計并不相同，Myovant開展了4項III期臨床試驗 (LIBERTY 1/2以及 SPIRIT 1/2) 以評價relugolix聯(lián)合反向添加療法治療子宮肌瘤相關(guān)疼痛和經(jīng)期大量出血的安全性和有效性。

       很明顯，relugolix的臨床開發(fā)風險要遠低于intepirdine。Relugolix不僅在早期的臨床試驗中就已經(jīng)顯示了初步的安全性和有效性，而且同期在研的其他GnRHR拮抗劑也都未遇到大的挫折，GnRHR的靶點成藥性研究比H5T6要好很多。

       Ramaswamy的目的是借鑒Uber的模式，把Roivant變成各大制藥公司藥物研發(fā)數(shù)據(jù)的審計師，幫助制藥公司清除研發(fā)管線上的擁堵。他希望通過建立一個Vant帝國 (Ramaswamy創(chuàng)建的所有公司名后綴均為vant) 來挖掘眾多制藥公司中具有潛力的在研藥物，利用專業(yè)人才來分析臨床數(shù)據(jù)，設計和優(yōu)化試驗方案，并運用自己強大的融資能力來支持臨床試驗，從而提升新藥研發(fā)的效率，將在研藥物高效的推向市場。

       在進行臨床數(shù)據(jù)挖掘的同時，Ramaswamy也在嘗試解決另一個相關(guān)的問題。與其他行業(yè)不同，醫(yī)藥領(lǐng)域的信息共享極為有限：制藥公司，高校以及科研院所，醫(yī)保體系，CRO，醫(yī)院，基因測序公司等一系列機構(gòu)之間的數(shù)據(jù)很少存在交集。今年9月，Ramaswamy創(chuàng)建了一家新公司Datavant來整合數(shù)據(jù)，運用人工智能（時下最火的概念） 對數(shù)據(jù)進行高效的分析和處理，以提高新藥的研發(fā)效率。

       截至目前，Datavant已經(jīng)整合了85家機構(gòu)超過2000萬次的病人訪問記錄 （patient visits），Datavant稱這些數(shù)據(jù)的整合和分析將會被用于指導臨床試驗的設計和操作，以提高臨床試驗的成功率，降低試驗成本，縮短藥物上市時間。

       招賢納士

       不僅融資能力強，Ramaswamy吸引人才的能力也可以說是無人能及。69歲的Lawrence Friedhoff曾參與阿爾茨海默病領(lǐng)域應用最廣泛的藥物Aricept的研發(fā)。Friedhoff曾在一次采訪中說道，Ramaswamy第一次給他打電話的時候便跟他討論了Roivant的商業(yè)模式，并告訴她想從intepirdine的臨床研究做起。Ramaswamy說他能夠融資1億美金來做這件事。Friedhoff說了句“Good Luck”便掛了電話。

       Ramaswamy真應該感謝他那幫做對沖基金經(jīng)理的朋友們，僅一個月之后，1億美金就已到賬，F(xiàn)riedhoff也順理成章地加入了Axovant。除了Friedhoff，Ramaswamy還為Axovant挖來了參與阿爾茨海默病治療藥物Namenda研發(fā)過程的Lawrence Olanoff，以及曾經(jīng)領(lǐng)導GSK神經(jīng)科學領(lǐng)域藥物研發(fā)的Atul Pande，讓他主導intepirdine的研發(fā)。

       今年4月，Axovant宣布制藥行業(yè)的明星人物David Hung將接替Ramaswamy，擔任Axovant的CEO職位。David Hung曾通過一系列資本運作將Medivation以140億美元的高價賣給了輝瑞。David Hung接任CEO的消息一出Axovant的股價便應聲上漲接近30%。

       這些制藥行業(yè)的頂級人才愿意在Ramaswamy的公司任職的原因其實很容易理解。Ramaswamy希望圍繞Roivant收購的每個領(lǐng)域的單個或者某幾個藥物成立一家公司，然后為這些藥物安排相應的科學家，如果這些藥物成功上市，這些科學家將會獲得非常豐厚的回報。如果這些藥物無法上市，Roivant將會為這些科學家在Roivant的其他子公司尋找合適的職位，繼續(xù)從事其他藥物的臨床開發(fā)。

       即使這些科學家們很清楚Roivant的商業(yè)模式存在風險，但他們依然對Roivant抱有極大的熱情。因為在傳統(tǒng)的制藥公司中即便是重磅藥物上市，科研人員通常也不會得到經(jīng)濟上的回報，而如果藥物研發(fā)失敗，首先被裁員的卻是他們。

       畢竟大家都喜歡錢，也沒有人希望被裁員。

       個人魅力

       Vivek Ramaswamy于1985年8月9日出生于俄亥俄州辛辛提那的一個南印度移民家庭，從小便是很多父母口中的「別人家的孩子」。他的父親在通用電氣工作，母親是一名老年**科醫(yī)生。Ramaswamy不僅從小就學業(yè)成績優(yōu)異，曾以辛辛提那中學的優(yōu)秀畢業(yè)生身份畢業(yè)，還熱愛鋼琴演奏和網(wǎng)球。

       在哈佛大學讀書期間，Ramaswamy擔任哈佛政治聯(lián)盟的主席，也曾在著名的干細胞科學家Douglas Melton的實驗室工作。他曾經(jīng)創(chuàng)建一家公司 (StudentBusinesses.com) 幫助初創(chuàng)公司以及投資人牽線搭橋，最終他將這家公司賣給了Ewing Marion Kauffman Foundation。

       雖然Ramaswamy以異的成績從哈佛生物專業(yè)畢業(yè)，但他卻不想成為一名整天泡在實驗室的科學家。他曾希望成為一名醫(yī)生，但也不想花費十年的時間待在醫(yī)學院讀書實習然后做住院醫(yī)。直到有一天他聽到了對沖基金這一名詞，一個二十多歲的年輕人就可以管理數(shù)億美金的資產(chǎn)，對于他來說這一職位有著無窮的吸引力。

       2007年他成功面試QVT Financial，成了一名分析師。在QVT Financial期間，他成功投資了三家丙肝藥公司。2008年Ramaswamy便開始以極低的價格大量買入Pharmasset的股票，在Gilead以110億美元的價格收購Pharmasset時，他早已經(jīng)成為Pharmasset的較大股東之一。2009年，Ramaswamy又在Inhibitex上重現(xiàn)了Pharmasset的神操作，以大約1美元每股的價格買入Inhibitex股票。這家公司2012年被BMS以25億美金的價格收購，使QVT獲得了25倍的投資回報。28歲的時候Ramaswamy就成了QVT的合伙人。

       然而在QVT任職期間Ramaswamy發(fā)現(xiàn)，很多制藥公司由于一些與藥物療效無關(guān)的原因，放棄了很多具有上市潛力藥物的開發(fā)。也正是因為看到了這一現(xiàn)象，Ramaswamy決定尋找機會幫助這些藥物完成臨床試驗，使它們能夠順利上市。

       2014年5月Ramaswamy離開了QVTFinancial，并在當年10月成立了Roivant Sciences，之后又注資建立子公司Axovant Sciences。在Axovant成立兩個月后Ramaswamy以500萬美元的價格從GSK收購了intepirdine。2015年Axovant上市，該公司的上市成為了生物技術(shù)領(lǐng)域史上規(guī)模的IPO，2016年Myovant上市，成了當年生物技術(shù)領(lǐng)域的IPO。

       今年8月，Roivant獲得軟銀11億美元的融資，該筆由軟銀Vision Fund領(lǐng)投的投資也成為了生物醫(yī)藥行業(yè)史上的單筆投資。

       質(zhì)疑

       盡管Ramaswamy融資和吸納人才的能力讓人無比震驚，但并不意味著Roivant旗下公司的臨床試驗就一定能成功。相反，從intepirdine收購之初，外界對于intepirdine的臨床試驗就普遍不抱太大希望。今年9月Axovant宣布intepirdine的III期臨床失敗，該臨床試驗錯過了兩個主要終點，結(jié)果表明intepirdine無法提高患者的認知和行為功能。Axovant股價應聲下跌超過70%。

       對于大多數(shù)分析師來說，這確實不是一個會讓人感到意外的結(jié)果。在收購之前intepirdine的4個臨床試驗均已失敗，而且兩款相同機制藥物的臨床試驗也都沒能取得成功。再結(jié)合阿爾茨海默病領(lǐng)域接近0%的新藥研發(fā)成功率 (見：阿爾茨海默病的新藥研發(fā)困局)，我相信沒有多少人會真的相信intepirdine是一款有很大潛力的藥物。

       然而這并不意味著intepirdine的臨床試驗研究就完全沒有意義。至少我們之前就很清intepirdine在35mg的劑量下是非常安全的，如果35mg的劑量沒能顯示療效，那么研究70mg是否能夠產(chǎn)生療效？為什么Axovant不從II期臨床試驗開始，在研究70mg劑量的安全性之后，再進行III期臨床？為什么Axovant的臨床試驗方案中用藥時間僅為24周，如果延長用藥時間是否會產(chǎn)生療效？

       Axovant不做這些研究的原因也非常簡單，因為這會阻礙Axovant的上市。如果選擇從II期臨床開始做，不僅意味著IPO的時間要往后推遲，而且如果II期臨床試驗失敗，也會極大的提高上市融資的難度。

       但對于Ramaswamy來說，即使intepirdine無法成功獲批上市，也并不意味著他無法從intepirdine的交易中獲取商業(yè)利益。作為一名天才級的對沖基金經(jīng)理，他自然不會將所有風險都押注到intepirdine的臨床試驗成功上。Ramaswamy在Axovant成立之初到IPO之后的一系列讓人眼花繚亂的資本運作也都表明，無論臨床試驗結(jié)果如何Axovant的融資對于他來說都不會是一項虧本的生意。

       那么intepirdine臨床試驗失敗是否意味著Roivant的在失敗的藥物中尋寶的模式無法取得成功呢？當然不是，而且我們可以找到非常多的例子 [4]。筆者之前寫過PARP抑制劑的研發(fā)歷史，在iniparib的烏龍事件之后，由于制藥公司對于PARP抑制劑的前景缺乏信心，輝瑞將自家的rucaparib賣給了Clovis，默克將niraparib賣給了Tesaro。但之后隨著對于PARP抑制劑研究的深入，科研人員逐漸清楚了PARP抑制劑的合理臨床應用方法，niraparib和rucaparib也逐漸開始顯現(xiàn)威力。但即使如此，我們同樣也可以舉出很多藥物收購之后臨床研究失敗的例子。

       雖然制藥公司停止某一新藥研發(fā)的因素很多，但一般來講最重要的原因只有兩個，一是安全性存在問題，二是對藥物的有效性缺乏信心。但即使是這樣，那些被束之高閣的藥物之中有多少存在著被開發(fā)成為重磅藥物的可能性呢？想必很多，但尋找和開發(fā)這些藥物所花費的時間和資源會比傳統(tǒng)的新藥研發(fā)模式少嗎？我個人對于這個問題的答案是非常悲觀的。即使Roivant能夠在垃圾堆中尋得一兩個寶貝，這種模式也未必能夠支撐Ramaswamy的Vant帝國的長久發(fā)展。

       所幸Ramaswamy的眼光并不僅局限于此，Roivant旗下的六家子公司的資產(chǎn)中，在收購之前先期臨床就已經(jīng)失敗的藥物只是其中的一部分。我想Ramaswamy比誰都清楚Roivant商業(yè)模式的風險，但我也相信藥物獲批上市并不是Roivant獲取商業(yè)利益的唯一途徑，甚至不是主要途徑。

       雖然目前來看Ramaswamy拯救制藥行業(yè)的可能性很低，但無論Roivant能否將在研藥物推向市場，無論這種商業(yè)模式能否成功，對于他來說，賺這幾十億都不是一件非常困難的事情。

       畢竟有太多這樣的人：他們張口巴菲特，閉口索羅斯，整天做著一夜暴富的美夢。他們不懂生物學，對新藥研發(fā)的難度也一無所知。他們把Ramaswamy奉若神靈，見到他就像迷妹見到TFBOYS一樣激動到渾身顫抖。他們聽不懂Ramaswamy在說什么，也從不在意。他們朝這位小伙揮舞著手中的百元大鈔，高聲喊道: Shut up and take my money!