近日，國家藥典委員會對原發(fā)性高血壓治療藥物纈沙坦的國家標準進行了修訂，讓人不禁感慨備受關注的纈沙坦事件終于塵埃落定。但這一事件的發(fā)展雖然取得了大家期望的結果，從這一事件所引發(fā)的藥物雜質問題卻值得每一個制藥人員深思，不然或許落得"一著不慎滿盤皆輸"！
圖一 截取自藥典委員會網(wǎng)站文件
一． 纈沙坦雜質事件回顧
7月6日，華海藥業(yè)向CFDA報告該公司用于出口的纈沙坦原料藥中檢出微量N-亞硝基二甲胺(NDMA)雜質的情況，按照有關規(guī)定和要求，主動向社會披露了相關信息，并立即暫停了所有纈沙坦原料藥國內外市場放行和發(fā)貨，采取主動召回。7月23日，華海藥業(yè)即已完成國內所有纈沙坦原料藥的召回工作。7月29日，CFDA新聞發(fā)言人對華海藥業(yè)纈沙坦原料藥中檢出微量N-亞硝基二甲胺(NDMA)雜質有關情況做出了介紹，引起了廣泛的關注。
8月3日、5日，潤都制藥和天宇藥業(yè)又相繼爆出旗下纈沙坦原料藥含N-亞硝基二甲胺(NDMA)雜質，纈沙坦雜質事件繼續(xù)發(fā)酵。
8月17日，國家藥典委員會正式對纈沙坦的國家標準進行了修訂，根據(jù)公告（圖一），"必須對生產(chǎn)工藝進行評估以確定形成N-亞硝基二甲胺的可能性。必要時，需對生產(chǎn)工藝進行驗證以說明在成品中 N-亞硝基二甲胺的含量符合規(guī)定。"此次纈沙坦國家標準的修改與此次纈沙坦雜質事件不無關系。
二． 纈沙坦雜質產(chǎn)生及原料藥生產(chǎn)中常見雜質分類
此次纈沙坦雜質事件源于華海藥業(yè)對工藝的改變。華海藥業(yè)開發(fā)的纈沙坦新工藝中，合成路線中用到了溶劑DMF，而溶劑DMF可與氧化劑亞硝酸鈉作用產(chǎn)生雜質N-亞硝基二甲胺(NDMA)。NDMA目前已確定為動物致癌物，靶器官主要為肝和腎。據(jù)悉，美國政府工業(yè)衛(wèi)生學家協(xié)會也已將NDMA列為人類可疑化學致癌物。
根據(jù)《化學藥物雜質研究的技術指導原則》，藥品中的雜質按其理化性質可分三類：有機雜質、無機雜質及殘留溶劑。而按照其來源，雜質可以分為工藝雜質（包括合成中未反應完全的反應物及試劑、中間體、副產(chǎn)物等）、降解產(chǎn)物、從反應物及試劑中混入的雜質。按照其**分類，雜質又可分為**雜質和普通雜質等。從以上看，纈沙坦雜質N-亞硝基二甲胺(NDMA)屬于：有機雜質-工藝雜質-**雜質。由于這類雜質的危害性一般較大，這類雜質往往是藥物制備中需要重點關注的類別。
三． 藥物雜質研究的重要性及雜質研究中需要重點關注的問題
只要是影響藥物純度的物質都稱為雜質。雜質研究在藥物研發(fā)及制備中至關重要，比如，青霉素過敏的主要原因之一就是其產(chǎn)品中存在多聚物等高分子雜質。因此，《化學藥物雜質研究的技術指導原則》要求：藥物研發(fā)者應將藥品在合成、純化、制劑制備與貯存過程中實際或可能產(chǎn)生的雜質盡量全面地加以總結。
在各類雜質研究中，需要重點關注的有以下幾個問題：1.雜質檢測方法的選擇和驗證。2.研究過程中各種生產(chǎn)規(guī)模的樣品中的雜質進行完整的記錄，這些數(shù)據(jù)是制訂雜質限度的一個重要依據(jù)。3.在確定雜質的限度時，要對雜質的安全性、生產(chǎn)可行性與產(chǎn)品穩(wěn)定性進行綜合分析評估，這一點至關重要。
小結：
藥物雜質研究是藥物研發(fā)及制備中重要的方面。對患者來說，藥物雜質與患者的用藥安全直接相關；對藥企來說，不注重雜質分析，一旦"東窗事發(fā)"往往會給藥企帶來巨大的損失，比如此次纈沙坦因雜質問題召回就給華海藥業(yè)等藥企帶來了巨大的損失。因此，作為制藥人，必須對藥物雜質問題進行深思，杜絕纈沙坦雜質類似事件的發(fā)生。
參考：http://www.chp.org.cn/view/ff80808164eede7e016545903eea6d2f?a=BZHXYP
作者簡介：木子，藥學碩士，生物制藥專業(yè)，長期從事新藥研發(fā)，長期關注剖析國內外藥物市場動態(tài)，擅長生物藥物及小分子藥物研發(fā)。
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