長(zhǎng)壽是人類不懈追求的，目前已有藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)，在未來幾年極有可能上市的。資本市場(chǎng)也很看重抗衰老藥物的研發(fā)，有大筆資金投資到該領(lǐng)域，各大制藥公司紛紛轉(zhuǎn)向抗衰老藥物，創(chuàng)業(yè)公司也迅速成長(zhǎng)，如Unity Biotechnology、resTORbio、CohBar等已有管線藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)。美國生物技術(shù)公司resTORbio于2016年成立，專注于人類抗衰老藥物研發(fā)，目前已有兩款抗衰老mTORC1抑制劑處于臨床試驗(yàn)中，Unity Biotechnology公司成立于2011年，也有兩款藥物處于臨床I期。CohBar公司成立于2007年，已有一款藥物處于臨床I期。

       已進(jìn)入臨床的抗衰老藥物一覽表（數(shù)據(jù)來源：nature review drug discovery）

       抗衰老藥物研究方向

       通過短壽命動(dòng)物模型研究，有超過2000種基因?qū)C(jī)體壽命有影響，每種基因與它聯(lián)系的通路調(diào)節(jié)著生物體，進(jìn)而影響生物體的壽命。例如，低水平的IGF信號(hào)傳導(dǎo)會(huì)導(dǎo)致與壽命相關(guān)的疾病，如癌癥、自身免疫病、阿爾茲海默病等，壽命的基因調(diào)節(jié)涉及面很廣，包括人類營(yíng)養(yǎng)、藥品、日用化妝品都可能會(huì)影響到基因的表達(dá)、調(diào)節(jié)。已經(jīng)鑒定出數(shù)百種調(diào)節(jié)衰老壽命的基因，大部分參與常見的信號(hào)傳導(dǎo)途徑，如胰島素信號(hào)傳導(dǎo)、自噬、氧化磷酸化和TOR信號(hào)傳導(dǎo)都會(huì)涉及壽命的調(diào)節(jié)。并且延長(zhǎng)壽命途徑往往是進(jìn)化上保守的，破壞胰島素IGF1途徑，可以延長(zhǎng)酵母、蠕蟲、蒼蠅和小鼠的壽命，IGF1R突變也與人類長(zhǎng)壽有關(guān)。因此，進(jìn)化上保守基因的信號(hào)通路是藥物發(fā)現(xiàn)的重要目標(biāo)。

       最鮮明的例子是SIRT1（白藜蘆醇的靶點(diǎn)）與TOR（雷帕霉素靶點(diǎn)）。TOR被抑制后，無論酵母還是哺乳動(dòng)物，它們的壽命都延長(zhǎng)了。之后，人們做了臨床試驗(yàn)，但是卻出現(xiàn)了意外，Novartis公司發(fā)現(xiàn)，雷帕霉素會(huì)提高老年志愿者的免疫功能，進(jìn)而出現(xiàn)嚴(yán)重的副作用。于是，研究人員合成它的類似物，命名為“Rapalogs”， 2017年，Novartis將這項(xiàng)工作轉(zhuǎn)交給resTORbio。其他生物公司也推出了TOR抑制劑，如Mount Tam Biotechnologies公司的rapalog TAM-01。

       然而，白藜蘆醇卻沒有像雷帕霉素那么好運(yùn)，2008年葛蘭素史克公司（GSK）花費(fèi)7.2億美元購買了研究白藜蘆醇的公司Sirtris，然而實(shí)驗(yàn)結(jié)果卻令GSK大失所望，白藜蘆醇不能延長(zhǎng)小鼠研究的壽命，之后這項(xiàng)研究被逐漸關(guān)閉。

       提到衰老的研究，不得不提端粒，它是一種染色質(zhì)末端的蛋白質(zhì)。在小鼠試驗(yàn)中，它隨著細(xì)胞的分裂、年齡的增長(zhǎng)而縮短。端粒酶可以調(diào)控端粒的長(zhǎng)度，過度表達(dá)端粒酶則使24%的小鼠壽命高于平均值，且不會(huì)造成癌癥的發(fā)生，這也是一直支撐著研發(fā)活化端粒酶療法的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

       此外，Everon Biosciences公司發(fā)現(xiàn)，表達(dá)p16Ink4a的大部分細(xì)胞是衰老相關(guān)巨噬細(xì)胞（SAMs），可以有效清除體內(nèi)已衰老細(xì)胞。他們隨即研究SAMolytic因子，以期改變?nèi)梭w衰老狀態(tài)。而Siwa Therapeutics公司則專注于衰老細(xì)胞標(biāo)志物的研究，識(shí)別并清除衰老細(xì)胞。有些公司相信蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的觀點(diǎn)，Proteostasis Therapeutics公司專注于開發(fā)控制蛋白質(zhì)在體內(nèi)平衡的藥物，旨在針對(duì)遺傳和退行性疾病的治療，但他們開發(fā)的第一個(gè)候選藥物RT001，已在臨床試驗(yàn)中失敗。而Cohbar公司的線粒體MOTS-c肽的類似物已開始進(jìn)行臨床I期試驗(yàn)。

       進(jìn)入臨床試驗(yàn)的藥物

       二甲雙胍是治療2型糖尿病的藥物，該藥減少肝糖原的產(chǎn)生與胰島素敏感性的增加。近年來的臨床前數(shù)據(jù)顯示，它可以使線蟲壽命提高57%，使小鼠壽命提高6%，大鼠壽命提高2%。它的作用機(jī)理包括減少DNA損傷、細(xì)胞衰老與線粒體氧化。雖然二甲雙胍不像其他化合物那樣有非常明顯的效果，但是從臨床數(shù)據(jù)來看，他至少是很安全的一個(gè)藥，二甲雙胍極有可能被FDA批準(zhǔn)用于抗衰老的使用。

       人體衰老后，不可避免地發(fā)生免疫功能下降的狀況，resTORbio公司專注于mTOR信號(hào)通路的研究，前面已經(jīng)提到TOR抑制劑影響壽命，這是一種調(diào)節(jié)衰老的進(jìn)化保守途徑，并且提高人體免疫反應(yīng)。該公司重點(diǎn)研發(fā)RTB101，一種可以口服的mTORC1抑制劑，單獨(dú)使用或者聯(lián)合其他mTOR抑制劑，可以有效改善老年人免疫功能，減少老年人呼吸道感染等疾病的發(fā)生率。今年7月，臨床試驗(yàn)IIb期結(jié)果顯示，652名老年志愿者的呼吸道感染率下降了30%。

       在19世紀(jì)后期， Weismann認(rèn)為細(xì)胞可能具有有限的分裂潛力，在20世紀(jì)60年代，LeonardHayflick發(fā)現(xiàn)許多細(xì)胞在分裂50次后便失去了分裂的能力。根據(jù)這一理論，選擇性地殺死已經(jīng)停止分裂的衰老細(xì)胞將會(huì)延長(zhǎng)生物體壽命。Unity Biotechnology公司致力于開發(fā)選擇性清除衰老細(xì)胞的療法，重點(diǎn)為骨關(guān)節(jié)炎、眼科與肺部感染提供局部治療。UBX0101是骨關(guān)節(jié)炎治療藥物，目前處在臨床I期試驗(yàn)中，研究表明UBX0101通過阻斷MDM2和p53之間的抗細(xì)胞凋亡相互作用，而誘導(dǎo)衰老細(xì)胞凋亡。UBX1967主要用于眼科疾病，包括糖尿病視網(wǎng)膜病變、青光眼與老年黃斑變性。

       Cohbar公司主要專注于與年齡有關(guān)的體內(nèi)代謝紊亂。其代表藥物CB4211已經(jīng)進(jìn)行I期臨床試驗(yàn)。CB4211是一種新型的MOTS-c類似物，于2012年發(fā)現(xiàn)的天然線粒體多肽。MOTS-c在代謝調(diào)節(jié)中起著重要作用，有促進(jìn)代謝穩(wěn)態(tài)并減少肥胖和胰島素抵抗的作用。在臨床前研究中，CB4211已顯示出治療NASH（脂肪性肝炎）的顯著治療潛力，改善甘油三酯水平，對(duì)NAFLD（非酒精性脂肪肝）和NASH相關(guān)的肝酶標(biāo)記物和肥胖癥具有有利影響，與市場(chǎng)在售的減肥藥相比，它具有更強(qiáng)地減肥效果。

       抗衰老藥物研發(fā)展望

       雖然我們已經(jīng)知道有超過2000種基因有壽命調(diào)節(jié)作用，有超過400種化合物對(duì)模式生物的壽命有延長(zhǎng)，但是人類并非是線蟲或小鼠，也許在動(dòng)物身上發(fā)生奇跡的藥物在人體內(nèi)卻是一堆“垃圾”。雖然我們有先進(jìn)的藥理實(shí)驗(yàn)技術(shù)，但是大部分藥物在人體內(nèi)的重現(xiàn)性卻很差。衰老的觀察時(shí)間比較長(zhǎng)，而臨床所需資金隨著時(shí)間的積累而增加，每一項(xiàng)都制約抗衰老藥物的發(fā)展?？上驳氖牵录夹g(shù)的出現(xiàn)為藥物研發(fā)的成功減少了障礙，隨著首類藥物的臨床試驗(yàn)的開展，將為后來藥物的研發(fā)提供寶貴的經(jīng)驗(yàn)。

       參考資料：

       1.The Business of Anti-Aging Science

       2.Anti-ageing pipeline starts to mature

       3. Genome-EnvironmentInteractions That Modulate Aging: Powerful Targets for Drug Discovery

       4.https://www.cohbar.com

       5.https://www.restorbio.com

       6.https://unitybiotechnology.com