中藥注射劑是我國(guó)特有的藥品劑型，在過(guò)去缺醫(yī)少藥的年代里發(fā)揮了積極的臨床作用。但近年來(lái)隨著藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)體系的發(fā)展和完善，其藥品不良事件的報(bào)告數(shù)量明顯增加，業(yè)內(nèi)、患者和公眾對(duì)中藥注射劑安全性問(wèn)題的關(guān)注成為近年來(lái)的熱點(diǎn)話題之一。

       目前中藥注射劑中大約80%是在國(guó)家實(shí)施新藥審批辦法前開發(fā)的品種，當(dāng)時(shí)研發(fā)水平和科技條件有限，生產(chǎn)工藝和質(zhì)量研究不太完善，某些品種臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支撐力遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。近年來(lái)，要求中藥注射劑再評(píng)價(jià)的呼聲越來(lái)越高，中藥注射劑臨床使用受限的政策越來(lái)越趨緊，在有效監(jiān)管的環(huán)境中，中藥注射劑的安全問(wèn)題期待突破。

       修改藥品說(shuō)明書 多品種陸續(xù)進(jìn)行

       7月19日，國(guó)家藥監(jiān)局官網(wǎng)掛出公告：血塞通注射劑〔血塞通注射液、注射用血塞通（凍干）〕、血栓通注射劑〔血栓通注射液和注射用血栓通（凍干）〕被要求修改產(chǎn)品說(shuō)明書，強(qiáng)調(diào)“兒童禁用”。據(jù)業(yè)內(nèi)統(tǒng)計(jì)，這兩大中藥注射劑“明星”品種2017年度城市醫(yī)院銷售數(shù)據(jù)就高達(dá)120多億元。

       原國(guó)家食品藥品監(jiān)督總局2016年1月就曾要求對(duì)血塞通注射劑和血栓通注射劑說(shuō)明書進(jìn)行修訂，今年7月這次修訂說(shuō)明書可謂更為嚴(yán)厲，不僅明確“兒童禁用”，并且也將上述兩個(gè)品種藥物限制在有搶救能力的醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)。

       關(guān)于中藥注射劑修改藥品說(shuō)明書的要求，可以追溯到2005年。2005年12月12日，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)出通知，要求用于消炎解熱的穿琥寧注射劑生產(chǎn)廠商修改藥品說(shuō)明書。

       國(guó)家藥監(jiān)局今年加強(qiáng)了中藥注射劑藥品說(shuō)明書的修訂：5月29日發(fā)布關(guān)于修訂柴胡注射液說(shuō)明書的公告；6月11日發(fā)布關(guān)于修訂雙黃連注射劑說(shuō)明書的公告；6月12日發(fā)布關(guān)于修訂丹參注射劑說(shuō)明書的公告；6月14日發(fā)布關(guān)于修改天麻素注射劑說(shuō)明書的公告；7月3日發(fā)布關(guān)于修改注射劑型清開靈和益氣復(fù)脈說(shuō)明書的公告。再加上7月19日的公告，兩個(gè)月內(nèi)連續(xù)6次發(fā)布中藥注射劑修改說(shuō)明書的公告。

       13年來(lái)，已經(jīng)有血塞通注射劑、血栓通注射劑、清開靈注射劑、注射用益氣復(fù)脈（凍干）、丹參注射液、雙黃連注射液、柴胡注射液、魚腥草注射液、紅花注射液、冠心寧注射液、魚金注射液、復(fù)方蒲公英注射液、蓮必治注射液及穿琥寧注射劑等10多種常見(jiàn)中藥注射劑被責(zé)令修改說(shuō)明書，注明兒童或孕婦禁用或者慎用。2009年還撤銷了人參莖葉總皂苷注射液和炎毒清注射液2個(gè)品種的藥品標(biāo)準(zhǔn)。

       2017年2月，《國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄（2017年版）》修訂公布，115個(gè)中藥品種臨床使用受限，涉及38個(gè)中藥注射劑品種。其中，26個(gè)中藥注射劑品種須在二級(jí)及以上醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用才能報(bào)銷。不完全統(tǒng)計(jì)，目前至少有45種中藥注射劑臨床使用受限，或被責(zé)令修改說(shuō)明書標(biāo)注慎用、禁用人群。

       中藥注射劑被要求修改藥品說(shuō)明書中有一個(gè)突出現(xiàn)象，就是多個(gè)中藥注射劑應(yīng)標(biāo)注“新生兒、嬰幼兒禁用”或“兒童禁用”或“兒童慎用”?？梢岳斫?，這些中藥注射劑逐步退出兒童市場(chǎng)已經(jīng)大勢(shì)所趨，譬如血塞通注射劑、血栓通注射劑、清開靈注射劑、參麥注射液、雙黃連注射液、丹參注射液、柴胡注射液等。

       2017年國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)年度報(bào)告顯示，兒童藥品不良反應(yīng)的藥品劑型中，注射劑占83.5%，明顯高于總體報(bào)告中注射劑的構(gòu)成比，提示兒童注射用藥風(fēng)險(xiǎn)高。

       盡管從結(jié)果來(lái)看，中藥注射劑說(shuō)明書的修改，多涉及一些共性問(wèn)題，如兒童或孕婦的禁用、慎用，但同時(shí)又表現(xiàn)出各自不同的特點(diǎn)，在注意事項(xiàng)、警示語(yǔ)等項(xiàng)目中有各自不同的要求表述。分批次推出修改中藥注射劑說(shuō)明書，說(shuō)明藥品監(jiān)管部門的謹(jǐn)慎，也提示中藥注射劑不同品種之間的結(jié)構(gòu)和安全的復(fù)雜性，體現(xiàn)出藥監(jiān)的專業(yè)監(jiān)管能力。

       再評(píng)價(jià) 市場(chǎng)洗牌不可避免

       談到中藥注射劑的安全和有效問(wèn)題，業(yè)內(nèi)人士多會(huì)提到20世紀(jì)40年代我國(guó)第一支中藥注射劑柴胡注射劑在戰(zhàn)火中誕生的故事。當(dāng)時(shí)將柴胡水蒸餾提取制成的針劑，產(chǎn)生了積極的臨床效果，緩解了抗日根據(jù)地缺醫(yī)少藥的燃眉之急。

       隨后，中藥注射劑被當(dāng)作中藥現(xiàn)代化的產(chǎn)物，一度備受市場(chǎng)青睞。同時(shí)，受當(dāng)時(shí)科技水平和研究條件所限，中藥注射劑面臨原材料生產(chǎn)、提純工藝等多方面問(wèn)題，成為藥品不良反應(yīng)的“重災(zāi)區(qū)”，即使修改中藥注射劑說(shuō)明書并對(duì)其臨床使用設(shè)限，防止被濫用，可以一定程度上減少安全風(fēng)險(xiǎn)，但中藥注射劑需要在新的生產(chǎn)技術(shù)和工藝條件下，采用新的監(jiān)管法規(guī)和使用環(huán)境中進(jìn)行再評(píng)價(jià)，已經(jīng)成為業(yè)內(nèi)共識(shí)。

       2009年原國(guó)家食藥監(jiān)局發(fā)布了“中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)7項(xiàng)技術(shù)指導(dǎo)原則”，明確提出中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)，并開展中藥注射劑的專項(xiàng)整頓。2015年，《國(guó)務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見(jiàn)》一文再次提及注射劑再評(píng)價(jià)。

       2017年10月8日，《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見(jiàn)》明確提出，力爭(zhēng)用5到10年時(shí)間，完成注射劑上市后再評(píng)價(jià)。今年3月23日，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布2017年度藥品審評(píng)報(bào)告顯示，2018年我國(guó)將研究啟動(dòng)中藥注射劑再評(píng)價(jià)，制定再評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則。

       國(guó)家藥監(jiān)局局長(zhǎng)焦紅近日表示，2018年下半年要啟動(dòng)藥品注射劑再評(píng)價(jià)工作。中藥注射劑再評(píng)價(jià)工作啟動(dòng)，企業(yè)是主體，將是對(duì)現(xiàn)存的130余種中藥注射劑進(jìn)行“大浪淘沙”的過(guò)程，產(chǎn)品“安全、有效”這兩個(gè)方面的標(biāo)準(zhǔn)，將在新的歷史條件下得到更合理的評(píng)價(jià)，其中一部分企業(yè)的產(chǎn)品，或某些品種將會(huì)被淘汰，中藥注射劑市場(chǎng)企業(yè)、品種和品牌將加速洗牌。

       同時(shí)，也要看到中藥注射劑再評(píng)價(jià)的工作難度，可能比化學(xué)藥品注射劑再評(píng)價(jià)更難一些。中藥注射劑的成分多是復(fù)雜組分，不像化學(xué)藥品那么單一和清晰；中藥注射劑的臨床使用不規(guī)范現(xiàn)象也比較突出，不合理的大輸液、不合理的中西藥配伍等，都將加劇中藥注射劑的安全風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)又難以判斷其臨床療效。

       迎大考 積極應(yīng)對(duì)或轉(zhuǎn)型是對(duì)策

       中藥注射劑企業(yè)面臨的臨床受限以及即將啟動(dòng)的再評(píng)價(jià)，都是從2009年以來(lái)的中藥注射劑專項(xiàng)整頓基礎(chǔ)上發(fā)展而來(lái)。當(dāng)前中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)已從2009年之前的400余家縮減至200余家，產(chǎn)業(yè)集中度提升明顯，許多品種已逐步退市。

       華潤(rùn)三九近日資料顯示，該公司中藥注射劑占總體營(yíng)收比例已下降，比例約8%；中恒集團(tuán)在2017年年報(bào)中坦言，2017年血栓通注射液銷售量同比下降38.9%，主要因?yàn)閲?guó)家醫(yī)保目錄（2017版）中，血栓通注射液被臨床限制使用；麗珠集團(tuán)表示，2017年第四季度起，受新版醫(yī)保目錄和藥占比的壓力，其主打產(chǎn)品參芪扶正注射液在部分醫(yī)院承壓較大，在2018年一季度，該品種出現(xiàn)了收入端24.7%的下降。

       同時(shí)也要看到，近年來(lái)修訂藥品說(shuō)明書的中藥注射劑品種，不少是年銷售額過(guò)億元、有的是超過(guò)50億元的大品種。其中部分領(lǐng)先企業(yè)，如神威藥業(yè)、步長(zhǎng)藥業(yè)等相繼投入了大量的人力、物力和財(cái)力用于藥品原料、作用機(jī)理和品質(zhì)均衡保障等方面的研究，著力解決藥品安全性和有效性研究的歷史欠賬。

       壓力之下，部分注射劑生產(chǎn)企業(yè)或?qū)⑦x擇轉(zhuǎn)型。資料顯示，以大輸液起家的華潤(rùn)雙鶴，其非輸液營(yíng)收占總營(yíng)收的比重已經(jīng)從2014年的39.03%提升至2017年的62.97%；另一家大輸液巨頭科倫藥業(yè)的非輸液產(chǎn)品占總營(yíng)收的比重由2014年的21.85%增加至2016年的25.97%。

       同時(shí)，業(yè)內(nèi)人士指出，中藥注射劑質(zhì)量安全的提升，必須依靠生產(chǎn)技術(shù)及裝備的革新，需要企業(yè)進(jìn)行大規(guī)模的集中投入才能啟動(dòng)，國(guó)家應(yīng)出臺(tái)政策鼓勵(lì)中藥注射劑企業(yè)積極開展再評(píng)價(jià)工作，并對(duì)項(xiàng)目和企業(yè)及時(shí)給出官方評(píng)價(jià)結(jié)論，促進(jìn)再評(píng)價(jià)成果的臨床轉(zhuǎn)化效率。