7月10日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局官網(wǎng)發(fā)布《關(guān)于發(fā)布接受藥品境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的技術(shù)指導(dǎo)原則的通告（2018年第52號(hào)）》（簡(jiǎn)稱(chēng)《指導(dǎo)原則》）和解讀，旨在貫徹落實(shí)“兩辦文件”**，對(duì)藥品在中國(guó)境內(nèi)申報(bào)注冊(cè)時(shí)接受申請(qǐng)人采用境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)作為臨床評(píng)價(jià)資料的工作給出明確的政策指引。

       按照《指導(dǎo)原則》要求，涉及的境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，包括但不限于申請(qǐng)人通過(guò)創(chuàng)新藥的境內(nèi)外同步研發(fā)在境外獲得的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)；在境外開(kāi)展仿制藥研發(fā)，具備完整可評(píng)價(jià)的生物等效性數(shù)據(jù)的，也可用于注冊(cè)申請(qǐng)。

       政策加持之下，不僅意味著跨國(guó)藥企將有更加充足的理由考慮提升中國(guó)區(qū)域在新藥開(kāi)發(fā)全球布局的戰(zhàn)略地位，進(jìn)一步鼓勵(lì)本土藥企充分發(fā)揮國(guó)內(nèi)外臨床資源，提高創(chuàng)新藥以及仿制藥的整體研發(fā)水平。

       聚焦本土患者需求

       《指導(dǎo)原則》提出，申請(qǐng)人應(yīng)確保境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)真實(shí)性、完整性、準(zhǔn)確性和可溯源性；境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的產(chǎn)生過(guò)程應(yīng)符合人用藥品注冊(cè)技術(shù)國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議（ICH）臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）的相關(guān)要求。

       對(duì)于境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的完整性，《指導(dǎo)原則》進(jìn)一步明確，保證臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的完整性是接受注冊(cè)申請(qǐng)的基本要求，境外臨床試驗(yàn)用于中國(guó)藥品注冊(cè)申請(qǐng)的，應(yīng)提供境外所有臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，不得選擇性提供臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)；對(duì)于已有境外早期臨床試驗(yàn)，后續(xù)在境內(nèi)進(jìn)行臨床研發(fā)的，藥品注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)早期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)價(jià)，具備完整臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的，經(jīng)與藥審中心溝通交流后，可用于支持后續(xù)臨床試驗(yàn)；對(duì)于所有臨床試驗(yàn)已在境外完成尚未上市的，應(yīng)提供完整的境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)包；已上市的，還應(yīng)提供安全性、有效性更新數(shù)據(jù)，方可用于在中國(guó)的注冊(cè)申請(qǐng)。

       事實(shí)上，政策發(fā)布并非一蹴而就，此前“接受境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)”的審評(píng)審批思路已在多個(gè)指導(dǎo)原則和政策文件中有所體現(xiàn)，推動(dòng)進(jìn)口藥在國(guó)內(nèi)上市不斷加速。早在2015年1月，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局就發(fā)布了《國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)指南》，參照ICH-GCP等國(guó)際通行原則，指導(dǎo)國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)（MRCT）在我國(guó)的申請(qǐng)、實(shí)施及管理，鼓勵(lì)我國(guó)申辦方開(kāi)展國(guó)際多中心藥物臨床試驗(yàn)；2017年10月，兩辦“42號(hào)文”再提有條件接受境外多中心臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，以加速藥物研發(fā)國(guó)際化進(jìn)程，提升藥物可及性。

       2017年10月20日，《接受境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的技術(shù)要求（征求意見(jiàn)稿）》開(kāi)始在國(guó)家藥品審評(píng)中心網(wǎng)站征求公眾意見(jiàn)，征求意見(jiàn)截止時(shí)，共收到9家單位和個(gè)人的74條意見(jiàn)和建議。采納的合理意見(jiàn)建議主要?dú)w納有六項(xiàng)：（一）明確本指導(dǎo)原則適用范圍為藥品，與醫(yī)療器械進(jìn)行區(qū)別；（二）對(duì)于境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)提交主體由原“藥品上市許可人”修訂為“藥品注冊(cè)申請(qǐng)人”，更符合藥品研發(fā)過(guò)程實(shí)際情況；（三）修訂部分術(shù)語(yǔ)，如對(duì)數(shù)據(jù)完整性要求由原“臨床試驗(yàn)與數(shù)據(jù)”修訂為“臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)”；（四）臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的整理要求增加按照“《藥品注冊(cè)管理辦法》的要求”；（五）對(duì)臨床藥理學(xué)數(shù)據(jù)提交的目的補(bǔ)充“為境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)適用于中國(guó)人群”的分析；（六）與藥審中心溝通交流的目的從“保障臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量”變更為“確保臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和數(shù)據(jù)分析科學(xué)合理”。

       某藥企研發(fā)部門(mén)負(fù)責(zé)人此前曾對(duì)記者分析，從目前監(jiān)管思路看，應(yīng)用MRCT海外臨床數(shù)據(jù)支持注冊(cè)需要重點(diǎn)聚焦3個(gè)維度：首先是臨床試驗(yàn)可接受性，試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)是否科學(xué)合理，是否符合倫理及GCP，臨床數(shù)據(jù)必須具備高質(zhì)量；第二，臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)結(jié)果體現(xiàn)的療效性和安全性可以支持本土患者；第三，藥物的臨床效果在各地區(qū)之間具備一致性。

       革新國(guó)內(nèi)研發(fā)模式

       決定藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)終點(diǎn)、判斷藥品商業(yè)需求、高效推進(jìn)臨床、優(yōu)化管理策略、確定新市場(chǎng)、優(yōu)化藥物組合、挖掘藥物適應(yīng)癥等，都需要透過(guò)臨床數(shù)據(jù)體現(xiàn)。正因如此，降低臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)，提高臨床試驗(yàn)成功率，滿足各國(guó)差異化監(jiān)管法規(guī)和藥品開(kāi)發(fā)需要，是醫(yī)藥企業(yè)研發(fā)突破必須思考的問(wèn)題。

       業(yè)內(nèi)人士指出，一系列政策出臺(tái)和落地，不僅惠及中國(guó)患者，利好跨國(guó)藥企成為政策獲益者，也令國(guó)內(nèi)本土藥企面對(duì)全新的挑戰(zhàn)和競(jìng)爭(zhēng)，驅(qū)使本土藥企轉(zhuǎn)換研發(fā)模式，將“從頭創(chuàng)新”切換到“引進(jìn)項(xiàng)目”，并開(kāi)始思考優(yōu)先選擇在境外開(kāi)展臨床試驗(yàn)的模式。

       近年來(lái)，中國(guó)藥企引進(jìn)海外在研項(xiàng)目的數(shù)量始終保持兩位數(shù)增長(zhǎng)，涉及品種主要集中在腫瘤、免疫等臨床急需領(lǐng)域，且多為美國(guó)、韓國(guó)處于Ⅱ期臨床之前的早期項(xiàng)目：2017年12月，天境生物獲得德國(guó)MorphoSys公司研發(fā)的CD38單抗MOR202在大中華地區(qū)的開(kāi)發(fā)和銷(xiāo)售權(quán)；2018年5月，恩華藥業(yè)獲得美國(guó)Trevena公司μ阿 片受體（MOR）biased激動(dòng)劑TRV130（Oliceridine）用于中重度疼痛的獨(dú)家許可；此外，再鼎醫(yī)藥、基石藥業(yè)等明星企業(yè)更是手握眾多引進(jìn)項(xiàng)目。

       臨床數(shù)據(jù)全球共享，研發(fā)資源國(guó)際接軌，通過(guò)國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)（MRCT）實(shí)現(xiàn)藥品全球同步開(kāi)發(fā)，快速滿足產(chǎn)品上市目標(biāo)，傳統(tǒng)的政策壁壘已被打破。恒瑞醫(yī)藥全球研發(fā)總裁張連山分析指出，國(guó)外企業(yè)在境外獲得臨床數(shù)據(jù)如果能夠適用于中國(guó)人群，則可以申請(qǐng)免臨床試驗(yàn)直接提交上市申請(qǐng)，這種全球開(kāi)發(fā)策略將大大利好跨國(guó)藥企縮短進(jìn)口藥在國(guó)內(nèi)上市的時(shí)間，監(jiān)管政策也有意推動(dòng)進(jìn)口藥快速上市以滿足患者需求。

       “以腫瘤領(lǐng)域?yàn)槔?017年在中國(guó)啟動(dòng)的腫瘤項(xiàng)目MRCT有47個(gè)，占23%。”張連山進(jìn)一步表示，隨著中國(guó)加入ICH和相應(yīng)政策放寬，越來(lái)越多的MRCT將在中國(guó)開(kāi)展，截至2018年4月，有40個(gè)PD-1/PD-L1產(chǎn)品的MRCT把中國(guó)納入了試驗(yàn)范圍，眾多跨國(guó)藥企均積極把臨床Ⅲ期階段的MRCT擴(kuò)展到中國(guó)區(qū)域。

       2017年12月1日，阿斯利康開(kāi)發(fā)的PARP抑制劑奧拉帕利片二線治療卵巢癌的中國(guó)上市申請(qǐng)獲藥審中心（CDE）承辦受理，這是三報(bào)三批取消后第一個(gè)憑借一項(xiàng)包括中國(guó)在內(nèi)的MRCT研究數(shù)據(jù)直接申請(qǐng)中國(guó)上市的進(jìn)口新藥；2017年12月18日，藥審中心發(fā)布《擬納入優(yōu)先審評(píng)程序藥品注冊(cè)申請(qǐng)的公示（第二十五批）》，禮來(lái)的長(zhǎng)效GLP-1受體激動(dòng)劑度拉糖肽進(jìn)入優(yōu)先審評(píng)名單，申報(bào)也是“以含中國(guó)數(shù)據(jù)的國(guó)際多中心試驗(yàn)結(jié)果申請(qǐng)免臨床”。

       不難看出，《指導(dǎo)原則》細(xì)化落地，將進(jìn)一步激活全球研發(fā)產(chǎn)業(yè)鏈融入中國(guó)臨床轉(zhuǎn)化資源，甚至開(kāi)發(fā)出源自中國(guó)惠及全球的創(chuàng)新藥物。本土藥企和跨國(guó)藥企快速調(diào)整研發(fā)策略，將使國(guó)內(nèi)市場(chǎng)進(jìn)入全新的競(jìng)爭(zhēng)階段。