乳腺癌是常見(jiàn)腫瘤之一，統(tǒng)計(jì)顯示我國(guó)乳腺癌死亡率高達(dá)4/10萬(wàn)人。近年來(lái)隨著人們對(duì)癌癥機(jī)理的認(rèn)識(shí)不斷深入，以及制藥技術(shù)的發(fā)展，催生了多種新型抗乳腺癌藥物的誕生，再加上乳腺癌預(yù)后的優(yōu)化，該病死亡率呈逐漸下降趨勢(shì)。

       目前，全球有超過(guò)150種正處于臨床研究階段乳腺癌治療藥物。下面，新康界將根據(jù)創(chuàng)新性、治療效果和商業(yè)價(jià)值綜合盤點(diǎn)篩選出其中前景的10大在研乳腺癌治療藥物。這10種藥物包括了小分子信號(hào)通路抑制劑、單抗、抗體偶聯(lián)藥物、治療性抗腫瘤**等，同時(shí)也反映出目前抗腫瘤研發(fā)的熱點(diǎn)和未來(lái)發(fā)展方向。

       10、Oraxol

       Oraxol是一種口服型紫杉醇。紫杉醇是從紅豆杉中提取的一種天然抗腫瘤藥物，在臨床上廣泛應(yīng)用，獲批的適應(yīng)癥包括HER2+轉(zhuǎn)移性乳腺癌、卵巢癌、NSCLC。但是，現(xiàn)在市面上銷售的紫杉醇藥物均需靜脈注射給藥，給患者帶來(lái)不便。由于紫杉醇在被吸收前會(huì)通過(guò)P-糖蛋白（P-gp）泵被胃腸道細(xì)胞排出，所以單一的紫杉醇不能通過(guò)口服吸收。Oraxol是美國(guó)制藥公司Athenex將紫杉醇與HM30181A組合開(kāi)發(fā)口服型紫杉醇制劑，其中HM30181A是韓美制藥基于口服藥物發(fā)現(xiàn)平臺(tái)篩選得到的特異性p-gp抑制劑。Oraxol目前處在治療多種乳腺癌的III期臨床研究階段，值得指出的是，這款藥物已經(jīng)在國(guó)內(nèi)申報(bào)臨床：2017年7月6日，重慶惠源醫(yī)藥有限公司和Athenex聯(lián)合申報(bào)的紫杉醇膠囊臨床申請(qǐng)獲得CDE承辦受理，注冊(cè)分類為2.2類。

       09、Keytruda

       Keytruda通用名為Pembrolizumab，對(duì)于醫(yī)藥行業(yè)的人來(lái)說(shuō)，這個(gè)名字可以說(shuō)是如雷貫耳，作為第一個(gè)被批準(zhǔn)上市的PD-1單抗，其累計(jì)被批準(zhǔn)的適應(yīng)癥已經(jīng)達(dá)到了9個(gè)，包括黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、頭頸部癌、霍奇金淋巴瘤、胃癌等常見(jiàn)的腫瘤。但在乳腺癌方面Keytruda還是個(gè)在研藥物，由于其靶點(diǎn)是T細(xì)胞上的PD-1，并不直接靶向癌細(xì)胞，既然該藥在治療其他癌癥上表現(xiàn)這么好，理論上抗乳腺癌效果肯定也不錯(cuò)。實(shí)際上MSD正在進(jìn)行Keytruda單藥或者聯(lián)合其他藥物數(shù)項(xiàng)臨床研究，一項(xiàng)I期臨床研究表明：Keytruda對(duì) PD-L1 陽(yáng)性、晚期三陰性乳腺癌患者有 18.5% 的總有效率，另外一項(xiàng)II期臨床研究顯示Keytruda聯(lián)合衛(wèi)材Halaven治療轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌的總緩解率為33.3%，相信在不久的將來(lái)，乳腺癌患者也能用得上Keytruda。

       08、Margetuximab

       Margetuximab是一款FC片段優(yōu)化的靶向人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）的單克隆抗體藥物。該藥由MacroGenics開(kāi)發(fā)，2018年1月FDA授予Margetuximab用于治療轉(zhuǎn)移性或局部晚期HER2陽(yáng)性乳腺癌患者治療的快速通道認(rèn)定，這些患者此前曾接受抗HER2靶向治療。此次授予快速通道的依據(jù)主要來(lái)自對(duì)III期臨床試驗(yàn)SOPHIA的中期分析，這是一項(xiàng)Margetuximab聯(lián)合化療與Trastuzumab聯(lián)合化療相對(duì)照的用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療的III期研究。這次的中期分析沒(méi)有發(fā)現(xiàn)藥物安全問(wèn)題，同時(shí)無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）數(shù)據(jù)支持SOPHIA繼續(xù)進(jìn)行，預(yù)計(jì)此藥2019年能夠上市。

       07、Ipatasertib

       Ipatasertib是羅氏的一種小分子泛Art抑制劑，該藥可以抑制3種Art。最初由Array Biopharma開(kāi)發(fā)，2017年8月發(fā)布的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、II期LOTUS試驗(yàn)結(jié)果顯示，與安慰劑對(duì)比，Ipatasertib可以顯著延長(zhǎng)三陰性乳腺癌患者無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間。此研究進(jìn)行了一年半的時(shí)間，包括124名患者以1:1的比例隨機(jī)分入紫杉醇聯(lián)合Ipatasertib組（n=62）和紫杉醇聯(lián)合安慰劑組（n=62）。每28天給藥1次，直到出現(xiàn)疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)。此試驗(yàn)的結(jié)果首次證明Art抑制劑可以用于靶向治療乳腺癌。除此之外還有多項(xiàng)臨床項(xiàng)目研究Ipatasertib聯(lián)合Atezolizumab 以及Taxane等藥物治療三陰性乳腺癌的效果。

       06、Trastuzumab duocarmazine

       Trastuzumab duocarmazine(SYD985) 是荷蘭制藥公司 Synthon開(kāi)發(fā)的一款抗體偶聯(lián)藥物，其抗體部分是Trastuzumab(曲妥單抗)，即仿制于年銷售額超過(guò)60億美元的赫賽汀，是靶向于人表皮生長(zhǎng)因子受體（HER2）的人源化單克隆抗體；而偶聯(lián)藥物部分是基于 Duocarmycin 類似物的vc-seco-DUBA，這種藥物可以特異性識(shí)別結(jié)合HER2過(guò)表達(dá)的癌細(xì)胞，偶聯(lián)藥物與癌細(xì)胞DNA 的小凹槽結(jié)合，從而導(dǎo)致 DNA 的不可逆烷基化，進(jìn)而破壞核酸的結(jié)構(gòu)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。2017 年 11 月，Synthon 開(kāi)始進(jìn)行了名為TULIP的關(guān)鍵性III期臨床，這是一項(xiàng)多中心、開(kāi)標(biāo)、隨機(jī)研究，在 HER2 陽(yáng)性不可手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中對(duì) SYD985 與傳統(tǒng)治療方法進(jìn)行療效及安全性的對(duì)比研究工作。該試驗(yàn)將在美國(guó)、加拿大、歐洲和新加坡的 100 個(gè)地點(diǎn)進(jìn)行。2018年1月，基于前期的研究數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA授予SYD985快速通道認(rèn)定，用于 HER2 陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌 (MBC) 患者的治療，此藥預(yù)計(jì)將在2020年上市。

       05、DS-8201

       DS-8201是日本制藥企業(yè)第一三共的主要在研抗體偶聯(lián)藥物，DS-8201的抗體部分是第一三共專有的人源化HER2抗體，該藥通過(guò)一個(gè)四肽接頭與一種新型拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑有效載荷連接。2017年8月被FDA授予突破性治療方法，在今年6月初舉行的2018年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)上公布了I期研究結(jié)果，此研究評(píng)估了DS-8201在晚期/不可切除或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者中的效果，這些患者對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療耐藥或不耐受。該研究劑量遞增階段的主要終點(diǎn)是DS-8201的安全性和耐受性，并確定耐受劑量。結(jié)果顯示：DS-8201對(duì)34例HER2低表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的總體緩解率（ORR）為50.0％，疾病控制率為85.3％；對(duì)99例接受過(guò)T-DM1、曲妥珠單抗和帕妥珠單抗治療的HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的亞組分析顯示，使用DS-8201的ORR為54.5％，疾病控制率為93.9％，這個(gè)I期研究結(jié)果可以說(shuō)是相當(dāng)令人驚艷，不過(guò)其治療價(jià)值還需要更多是臨床研究驗(yàn)證。

       04、Taselisib

       Taselisib是羅氏的一種PIK3CA抑制劑，PIK3CA是PI3K的一種亞型，包括激素受體陽(yáng)性（ER+）、人表皮生長(zhǎng)因子受體2陽(yáng)性（HER2+）和三陰性的乳腺癌中都可以發(fā)現(xiàn)PIK3CA突變，臨床前研究報(bào)告顯示，相對(duì)于其他PI3K抑制劑Taselisib治療乳腺癌的潛力更大；Ib期研究初步顯示Taselisib聯(lián)合氟維司群對(duì)HR陽(yáng)性乳腺癌具有有效性，且耐受性良；最新的III期臨床試驗(yàn)表明，Taselisib與常規(guī)的激素療法聯(lián)合，能夠有效延緩?fù)砥谌橄侔┻M(jìn)展，并減少30%的癌癥惡化風(fēng)險(xiǎn)，此項(xiàng)III期臨床研究招募了516名罹患局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的患者，這些患者均為ER陽(yáng)性、HER2陰性，且在初步的芳香酶抑制劑治療后，病情出現(xiàn)惡化或復(fù)發(fā)。研究表明，接受了聯(lián)合療法的患者，癌癥惡化風(fēng)險(xiǎn)降低了30%。此外，Taselisib的治療能額外延緩癌癥的惡化達(dá)2個(gè)月（治療組7.4個(gè)月，對(duì)照組5.4個(gè)月）。在緩解率上，治療組的數(shù)據(jù)為28%，相較對(duì)照組的11.9%。目前市場(chǎng)上還沒(méi)有治療乳腺癌的PI3K抑制劑上市，主要是由于PI3K在細(xì)胞的正常生理功能發(fā)揮重要作用，一般的抑制劑有很大的副作用，Taselisib作為一種特異亞型的抑制劑或許能夠解開(kāi)這道難題。

       03、Sacituzumab govitecan

       Sacituzumab govitecan 是由Immunomedics公司開(kāi)發(fā)的抗體偶聯(lián)藥物，該藥抗體部分是人源化的抗Trop-2（腫瘤相關(guān)鈣信號(hào)傳導(dǎo)因子2）單克隆抗體，藥物部分SN-38是聯(lián)哌喜樹堿有效代謝成份，每個(gè)抗體平均攜帶6分子的SN-38，如果單獨(dú)服用SN-38將會(huì)產(chǎn)生很大的毒副作用，通過(guò)抗體將細(xì)胞特定的靶向表達(dá)Trop-2的癌細(xì)胞，理論上可以很好地解決這個(gè)問(wèn)題。2017年12月，在美國(guó)圣安東尼奧乳腺癌研討會(huì)上公布的I期/II期籃式試驗(yàn)（Basket trial）結(jié)果顯示，Sacituzumab govitecan單藥可以有效治療重度治療后（3線以上）復(fù)發(fā)或難治的轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌，這項(xiàng)歷時(shí)超過(guò)4年，入組患者為110名的研究顯示，Sacituzumab govitecan治療的客觀緩解率為34%，其中3名為完全緩解、34名為部分緩解。臨床獲益率為46%。中位持續(xù)反應(yīng)時(shí)間為7.6個(gè)月、中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為5.5個(gè)月、中位總生存時(shí)間為12.7個(gè)月。以上結(jié)果表明Sacituzumab govitecan單藥可以有效治療重度治療后（3線以上）復(fù)發(fā)或難治的轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌，此藥最快或許在2018年年內(nèi)獲批。

       02、Talazoparib

       Talazoparib 是一款可口服的多ADP核糖多聚酶(PARP)抑制劑，PARP參與單鏈DNA的修復(fù)，具有BRCA1/2突變的細(xì)胞對(duì)PARP抑制劑的**作用比較敏感。與已經(jīng)上市的PARP抑制劑olaparib相比，Talazoparib 理論上具有更強(qiáng)的抗腫瘤作用個(gè)，因?yàn)樗嗔艘粋€(gè)被稱為“誘捕PARP”的作用，它可以把PARP分子困在DNA上，這樣就阻止了DNA的復(fù)制。此藥目前歸屬于輝瑞，它的“簡(jiǎn)歷”頗為豐富：此藥最初由只有幾個(gè)人的Lead Therapeutics開(kāi)發(fā)，2010年被BioMarin以可達(dá)9700萬(wàn)美元的價(jià)格收購(gòu)，Lead Therapeutics按照合同關(guān)門大吉了，BioMarin經(jīng)過(guò)5年的時(shí)間把此藥從臨床前推進(jìn)到III期臨床階段，2015年8月以可達(dá)5.7億美元轉(zhuǎn)讓給Medivation制藥公司，2016年8月Medivation被輝瑞以140億美元收購(gòu)后，此藥自然就歸屬于輝瑞了，這是典型的制藥行業(yè)“大魚吃小魚，小魚吃蝦米”的故事。

       那么此藥的臨床效果到底如何呢？2017年12月，輝瑞公布了Talazoparib治療種系BRCA 1/2突變陽(yáng)性（gBRCA+）局部晚期和/或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的III期EMBRACA研究的結(jié)果，顯示與標(biāo)準(zhǔn)化療方案相比，Talazoparib可顯著延長(zhǎng)患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期（8.6個(gè)月 vs 5.6個(gè)月），疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低46%。此外，Talazoparib治療組客觀緩解率是化療組的2倍以上（62.6% vs 27.2%）。安全性方面，Talazoparib治療組嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率為31.8%，化療組為29.4%。Talazoparib治療組因嚴(yán)重不良事件而中止治療的患者比例為7.75%，化療組為9.5%。綜合來(lái)看Talazoparib 的臨床效果還是相當(dāng)令人滿意的，其上市和銷售的前景都比較樂(lè)觀。

       01、NeuVax?

       Neu Vax是一種治療性癌癥**（癌癥**詳解見(jiàn): 《新藥觀察：癌癥**解讀》），它是一種合成的多肽，組成部分包括HER2/neu p366-379原癌基因編碼的肽斷一個(gè)免疫連接子和合成自酵母菌的重組人GM-CSF，其工作的原理是這樣的：NeuVax結(jié)合到抗原呈遞細(xì)胞與表達(dá)HER2的腫瘤細(xì)胞上的特異性HLA分子，激活CD8陽(yáng)性的細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞從而攻擊表達(dá)HER2/neu的殘留的癌細(xì)胞。此藥最初由Galena Biopharma開(kāi)發(fā)，2017年8月此公司被Sellas并購(gòu)，NeuVax也就歸后者所有，Sellas今年4月發(fā)布了一項(xiàng)包含接近200名乳腺癌患者的II期臨床研究的中期成果，表明NeuVax聯(lián)合Roche的Herceptin用于治療低度到中度HER2表達(dá)的乳腺癌具有良好的治療效果，其中結(jié)塊陽(yáng)性的乳腺癌五年復(fù)發(fā)率從26%降至6%，同時(shí)也沒(méi)有重大的不良反應(yīng)。消息一經(jīng)發(fā)出Sellas的股價(jià)一日暴漲150%，可見(jiàn)外界對(duì)此藥的樂(lè)觀程度。不過(guò)FDA要見(jiàn)到更多的積極的III期試驗(yàn)數(shù)據(jù)才能批準(zhǔn)它。此藥一旦獲批，在癌癥治療史上將會(huì)是里程碑的事件。