雖然全美正面臨著一場涉及數(shù)千條生命和數(shù)十億美元醫(yī)療費(fèi)用的阿 片類藥物濫用危機(jī)，但只有少數(shù)藥物研究公司投身于研究開發(fā)替代性、非成癮性的慢性疼痛治療藥物，其中大多數(shù)都是致力于轉(zhuǎn)化研究的小型生物技術(shù)公司?？偛课挥谖餮艌D的Kineta在免疫學(xué)和炎癥方面具有很強(qiáng)的背景，他們開發(fā)非上癮性疼痛藥物的獨(dú)特方法不僅可以治療疼痛，而且還能通過疾病改善變革阿 片類藥物濫用的現(xiàn)狀。Kineta在實(shí)驗(yàn)室中的耕耘終于獲得了回報(bào)，該公司最近與知名生物技術(shù)企業(yè)Genentech簽署了一項(xiàng)價值3.59億美元的研究協(xié)議，共同進(jìn)一步開發(fā)其慢性疼痛新藥項(xiàng)目。

       Kineta的首席執(zhí)行官是Shawn Iadonato博士，在創(chuàng)立Kineta之前，他曾共同創(chuàng)立并擔(dān)任Illumigen Biosciences的首席科學(xué)官，成功領(lǐng)導(dǎo)該公司抗丙型肝炎藥物的發(fā)現(xiàn)和臨床前開發(fā)，最終促成了Illumigen在2007年12月出售給Cubist醫(yī)藥公司（現(xiàn)屬于默沙東公司）。在加入Illumigen之前，Iadonato博士管理華盛頓大學(xué)（University of Washington）的人類基因組中心。

       藥明康德最近與Iadonato博士進(jìn)行深入交流，他與我們分享了Kineta在慢性疼痛方面的研究，以及這一新的治療慢性疼痛的非成癮療法的最新進(jìn)展。

       Q：為什么醫(yī)藥行業(yè)在開發(fā)阿 片類止痛藥有效替代品方面進(jìn)展緩慢？

       Shawn Iadonato博士：目前，只有相當(dāng)少的公司正在開發(fā)疼痛的治療方法，許多公司正在退出這個領(lǐng)域。這可能有幾個原因。首先，在臨床試驗(yàn)中證明藥物對慢性疼痛患者有效，是非常具有挑戰(zhàn)性的。這些試驗(yàn)經(jīng)常表現(xiàn)出高安慰劑效應(yīng)（placebo effect），使得證明藥物的真正效果變得更加困難。由于許多結(jié)果是患者自我報(bào)告的測量指標(biāo)，患者對藥物響應(yīng)的變化差異很大，而且與安慰劑或?qū)φ账幬锵啾入y以有顯著差異。其次，商業(yè)市場也更具挑戰(zhàn)性。與標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理和低成本仿制藥相比，監(jiān)管機(jī)構(gòu)需要看到明顯的臨床差異和/或更好的安全性。我覺得這是開發(fā)新型疼痛療法變少的原因。

       我相信，開發(fā)出一種能獲得市場成功的慢性疼痛新療法，仍然有很大機(jī)會。它需要與市場上現(xiàn)有的和研發(fā)中的藥物有差異性，并且能提供更好的療效和安全性。

       Q：是否應(yīng)該有更多的激勵措施來促進(jìn)公司開發(fā)非成癮性疼痛治療藥物？如果是，您會建議什么？

       Shawn Iadonato博士：阿 片類藥物危機(jī)已在全美流行并成為緊急事件。我確實(shí)認(rèn)為需要采取額外的激勵措施來加速新療法的上市。美國國家衛(wèi)生研究院（NIH）或其他政府機(jī)構(gòu)可以增加對開發(fā)非阿 片類止痛藥的資助，這將鼓勵更多的公司和研究人員進(jìn)行研究。

       此外，可以實(shí)施類似于現(xiàn)有的罕見病藥物開發(fā)激勵措施的政策。包括研發(fā)稅收抵免，補(bǔ)貼，擴(kuò)大市場專利期和加強(qiáng)監(jiān)管審查。FDA可以提供突破性療法認(rèn)定來加速批準(zhǔn)程序，并免除使用新型非阿 片類藥物治療慢性疼痛患者的費(fèi)用。這些激勵措施已經(jīng)成功加速了罕見病治療藥物的開發(fā)，現(xiàn)在已經(jīng)出現(xiàn)挽救生命的藥物。

       開發(fā)新型非阿 片類藥物療法的生物醫(yī)藥公司是解決這個問題的一方面。另一方面，需要多方面的努力來徹底解決美國目前面臨的阿 片類藥物濫用危機(jī)。

       Q：什么促使貴公司進(jìn)入這一領(lǐng)域？

       Shawn Iadonato博士：Kineta在免疫學(xué)和炎癥方面擁有豐富的經(jīng)驗(yàn)，這與疼痛藥物的靶點(diǎn)非常吻合。最初吸引我們參與該領(lǐng)域是，有機(jī)會開發(fā)一種具有疼痛疾病修飾的產(chǎn)品。疼痛并不是真的被當(dāng)成一種疾病，而是疾病的一種癥狀，用于治療疼痛的大多數(shù)藥物，如典型的阿 片類藥物，實(shí)際上是掩蓋了大腦對疼痛的感受。我們有機(jī)會研究一種不僅是掩蓋疼痛，可能具有疾病修飾特性、神經(jīng)保護(hù)作用或抗炎作用的藥物，這非常令人興奮。

       Q：您公司的非阿 片類止痛藥開發(fā)技術(shù)是什么，你們怎么使用這些技術(shù)？

       Shawn Iadonato博士：Kineta的靶點(diǎn)是身體的外周神經(jīng)元受體，稱為α9/α10煙堿乙酰膽堿受體（nAChR）。我們的α9/α10 nAChR拮抗劑來自一種加勒比海原生的小圓錐蝸牛Conus regius的毒液。因?yàn)檫@種受體只存在于外周神經(jīng)系統(tǒng)，而不是腦和脊髓中，所以靶向它的藥物可能不會具有與阿 片類藥物相同的嚴(yán)重副作用。我們認(rèn)為這種藥物有機(jī)會阻止受傷部位的疼痛，而不會有潛在的致癮性，耐受性，改變性——這些是阿 片類藥物常見的對認(rèn)知和呼吸協(xié)調(diào)的影響。這種藥物也不會有類似阿 片類藥物所導(dǎo)致的耐受性和成癮性問題。Kineta正在開發(fā)一種每周一次的皮下注射劑，來治療慢性疼痛癥狀。

       Q：如何比較你們的止痛藥與阿 片類止痛藥的療效？

       Shawn Iadonato博士：Kineta的同型肽α9/α10 nAChR拮抗劑與阿 片類藥物不同。它們在幾種臨床前動物模型中均表現(xiàn)出鎮(zhèn)痛特性。但真正有差異的是，我們在研究中觀察到抗炎和神經(jīng)保護(hù)作用。我們相信這種組合療法可能會提供一種疾病修飾療法，可以緩解或阻斷慢性疼痛的發(fā)展。

       在某些情況下，是因?yàn)榇竽X和脊髓之間的正反饋循環(huán)使人們感覺到慢性疼痛，在傷害過后很長時間仍然持續(xù)表現(xiàn)為疼痛。這種現(xiàn)象被稱為中樞敏化。我們認(rèn)為靶向α9/α10 nAChR的潛在作用機(jī)制之一可能是通過不同作用機(jī)制的組合來阻止中樞敏化作用。通過靶向α9/α10 nAChR，我們可以潛在地在中樞致敏之前解決疼痛的原因，而不是通過阻斷神經(jīng)遞質(zhì)來掩蓋疼痛。

       迄今為止的研究表明，由于靶點(diǎn)不在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）中表達(dá)，靶向α9/α10 nAChR的藥物可能不像阿 片類藥物一樣具有致癮性和耐受性特征。在使用我們的藥物所治療的動物中，沒有看到阿 片類藥物導(dǎo)致的典型行為——認(rèn)知，運(yùn)動協(xié)調(diào)的改變。我們希望這種藥物沒有任何與大腦有關(guān)的或CNS相關(guān)的副作用，包括成癮和耐受。

       Q：你們的方法與該領(lǐng)域的其他技術(shù)有何不同？你們有什么優(yōu)勢？

       Shawn Iadonato博士：目前正在研究開發(fā)的治療方法中，非阿 片類藥物管線非常薄弱。除阿 片類藥物外，我們現(xiàn)有治療疼痛的大部分藥物實(shí)際上只是改變用途的藥物，如抗抑郁藥的新適應(yīng)癥，或阿 片類藥物改劑型。

       正在開發(fā)的非阿 片類藥物很少。Kineta的α9/α10 nAChR拮抗劑因其新穎的作用機(jī)制而顯得獨(dú)特。它是一款“first in class”的新藥。此外，由于其抗炎和神經(jīng)保護(hù)作用，它有望改變疾病，例如減緩或停止慢性疼痛的進(jìn)展。這與開發(fā)中的gabapentinoids類藥物和其他新療法不同。

       Q：你們的藥物有哪些風(fēng)險(xiǎn)和副作用？

       Shawn Iadonato博士：Kineta的療法已經(jīng)在臨床前證實(shí)有效，因?yàn)?alpha;9/α10 nAChR主要在外周神經(jīng)系統(tǒng)而不是在CNS中表達(dá)。我們相信這個新靶點(diǎn)的藥物不會有任何中樞神經(jīng)介導(dǎo)的效應(yīng)，例如耐受性，成癮性以及對呼吸和心血管功能的影響。迄今為止，我們還沒有看到任何與藥物有關(guān)的副作用或**。但是，我們會更充分地評估臨床試驗(yàn)中的潛在副作用。

       Q：你們的技術(shù)將用于哪些疼痛適應(yīng)癥？

       Shawn Iadonato博士：Kineta已經(jīng)在幾種不同的疼痛動物模型中測試了先導(dǎo)化合物的功效，包括脊柱神經(jīng)痛，化療引起的神經(jīng)病和糖尿病性神經(jīng)病。由于α9/α10 nAChR藥物靶點(diǎn)主要存在于外周神經(jīng)系統(tǒng)中，因此我們認(rèn)為該藥物最適用的適應(yīng)癥是神經(jīng)病理性疼痛。Kineta特別感興趣的是下背部疼痛，這種疼痛的原因是神經(jīng)被擠壓或壓縮，通常是由脊髓損傷引起。此外，化療誘導(dǎo)的神經(jīng)病理性疼痛也是α9/α10 nAChR拮抗劑的另一個潛在適應(yīng)癥。這兩種適應(yīng)癥具有獨(dú)特的商業(yè)價值，因?yàn)槟壳皼]有或很少有其他產(chǎn)品用于治療這些類型的慢性疼痛。

       Q：成癮性阿 片類藥物應(yīng)該被摒棄，還是應(yīng)該在治療慢性疼痛方面占有一席之地？

       Shawn Iadonato博士：目前的現(xiàn)實(shí)是，美國大約有1億人患有慢性疼痛。這方面存在巨大的未滿足醫(yī)療需求。我不認(rèn)為阿 片類藥物應(yīng)該或?qū)⒈惶蕴驗(yàn)樗鼈兪怯行У寞煼?！它們很有效，而且非常必要，它們目前還沒有有效的替代方案。在新療法獲得批準(zhǔn)之前，醫(yī)生將繼續(xù)使用阿 片類藥物。Kineta正在努力為患有慢性疼痛的患者開發(fā)替代方案。

       Q：能談?wù)勀銈兣cGenentech的合作嗎？

       Shawn Iadonato博士：Kineta已成功將新藥項(xiàng)目推進(jìn)臨床前研究，但我們相信這項(xiàng)合作可加速藥物開發(fā)。我們最近與Genentech簽署了獨(dú)家選擇權(quán)和許可協(xié)議，將圍繞藥物靶點(diǎn)開展合作。Kineta在未來兩年內(nèi)執(zhí)行大部分開發(fā)工作，Genentech將圍繞作用機(jī)制開展研究?？紤]到這種藥物具有新穎的作用機(jī)制和新靶點(diǎn)，Genentech是Kineta在這一項(xiàng)目上的理想戰(zhàn)略合作伙伴，因?yàn)檫@是一家創(chuàng)新的，科學(xué)驅(qū)動的公司。

       Q：你們的技術(shù)/新藥對醫(yī)療保健系統(tǒng)有什么影響？會帶來大量的成本節(jié)省嗎？

       Shawn Iadonato博士：每天約有50人死于處方阿 片類藥物過量，這對社會造成了巨大的損失。Altarum最近發(fā)表的一項(xiàng)研究結(jié)果表明，自2001年以來，阿 片類藥物危機(jī)帶來的額外醫(yī)療費(fèi)用已超過1萬億美元。此外，如果目前的死亡率持續(xù)，阿 片類藥物流行將在2017年到2020年之間造成額外的5000億美元醫(yī)療費(fèi)用。

       在治療疼痛方面，有效而且不會上癮的非阿 片類藥物存在巨大的醫(yī)療需求。由于我們開發(fā)的是非阿 片類藥物，因此早期的試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，它不會像市場上現(xiàn)有的阿 片類藥物一樣具有耐受性和成癮性。

       為目前使用的阿 片類藥物提供替代療法會對患者的治療效果和成本產(chǎn)生重大影響。我們目前正在花費(fèi)大量醫(yī)療資源來治療慢性疼痛患者。然而，治療藥物成癮和過量的下游成本正在給患者、醫(yī)療系統(tǒng)和政府帶來不可持續(xù)的沉重負(fù)擔(dān)。提供更安全有效的非阿 片類藥物療法肯定會對醫(yī)療保健成本產(chǎn)生重大影響。

       Q：你們的非成癮性慢性疼痛治療藥物多久可以在美國上市？

       Shawn Iadonato博士：我們計(jì)劃在今年晚些時候提交IND研究，并在2019年啟動首次人體試驗(yàn)的1期研究。我們還需要通過開展2期和3期研究來進(jìn)行完整的臨床開發(fā)計(jì)劃。如果所有的臨床開發(fā)都按計(jì)劃進(jìn)行，我們可能會在五年內(nèi)推出這種產(chǎn)品。