糖尿病影響全球超過4億人。研究人員逐漸發(fā)現(xiàn)，部分致病原因可能是因?yàn)橐?腺β細(xì)胞喪失了功能特性，并關(guān)閉了釋放降血糖激素——胰島素的能力。近日，來自德國(guó)的研究人員發(fā)現(xiàn)了支持這一理論的證據(jù)。該研究小組同時(shí)表明，表觀遺傳障礙在疾病發(fā)展中起著核心作用。這一新見解或?qū)膊≈委熡泻軓?qiáng)的指引。
根據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)( IDF )，德國(guó)有650多萬人罹患糖尿病。其中，2型糖尿病占糖尿病患者的95%以上，這種糖尿病通常發(fā)生在老年時(shí)期，與肥胖和心血管問題有關(guān)。當(dāng)餐后血糖升高需要大量胰島素時(shí)，患者的胰 腺會(huì)因?yàn)獒尫偶に剡^慢，從而導(dǎo)致血液中葡萄糖含量過高。
長(zhǎng)期以來，人們一直認(rèn)為胰 腺胰島素分泌減少是由于分泌胰島素的器官β細(xì)胞死亡所致。然而，有證據(jù)表明，β細(xì)胞不會(huì)死亡，而是轉(zhuǎn)變成不同的細(xì)胞類型。患有2型糖尿病的患者中的β細(xì)胞會(huì)因?yàn)榻?jīng)歷 “去分化”（de-differentiation，分化細(xì)胞失去特有的結(jié)構(gòu)和功能變?yōu)榫哂形捶只匦缘募?xì)胞）過程而失去其身份、功能，恢復(fù)至與發(fā)育前體類似的狀態(tài)，即缺乏分泌胰島素能力的祖細(xì)胞樣內(nèi)分泌細(xì)胞。
“代謝應(yīng)激被認(rèn)為是去分化的主要觸發(fā)因素。而另一方面，找到破壞β細(xì)胞功能特性的表觀遺傳屏障也十分重要。”5月10日，Andrew Pospisilik團(tuán)隊(duì)在Cell Metabolism雜志發(fā)表了這一最新研究，他表示： “人類的β細(xì)胞可以存活40年以上，因此細(xì)胞需要強(qiáng)有力的機(jī)制來持續(xù)增強(qiáng)功能敏銳性”。
01.表觀遺傳學(xué)在復(fù)雜疾病中的作用
這個(gè)來自Max Planck Freiburg大學(xué)的表觀遺傳學(xué)研究小組對(duì)理解糖尿病、肥胖癥和癌癥等復(fù)雜疾病表觀遺傳學(xué)效應(yīng)有著濃厚的興趣。復(fù)雜疾病之所以復(fù)雜，是因?yàn)樗鼈冊(cè)从趶?fù)雜的遺傳傾向，以及重要的非遺傳成分，通常被稱為“環(huán)境影響”。這種非遺傳調(diào)節(jié)被認(rèn)為集中在染色質(zhì)依賴性（chromatin-dependent）過程中。在我們的細(xì)胞中，DNA包裹在組蛋白周圍，形成染色質(zhì)結(jié)構(gòu)。DNA的包裝在細(xì)胞類型特異性基因調(diào)控（cell type-specific gene regulation）中起著至關(guān)重要的作用，在這種調(diào)控中，基因可以被“打開”或“關(guān)閉”。
“最終，健康和去分化的β細(xì)胞都含有相同的DNA。造成差異的是由DNA包裝修飾介導(dǎo)的表觀遺傳同一性障礙（epigenetic identity barriers）。在某些方面，這些過程就像管弦樂隊(duì)的樂譜。它們關(guān)注并協(xié)調(diào)基因是如何以及何時(shí)被激活或沉默的。”這項(xiàng)研究的第一作者Tess Lu解釋說。
02.糖尿病染色質(zhì)改變
通過對(duì)小鼠和人類中數(shù)以千計(jì)的來自非糖尿病和2型糖尿病個(gè)體的β細(xì)胞進(jìn)行分析，研究小組發(fā)現(xiàn)，包裝DNA的大約25種不同類型的染色質(zhì)中，有兩種關(guān)聯(lián)β細(xì)胞功能障礙：一種染色質(zhì)在糖尿病個(gè)體中過量表達(dá)，另一種則出人意料地沉默。
在細(xì)胞中，如果遺傳程序沒有正確協(xié)調(diào)，細(xì)胞身份改變，功能識(shí)別（functional specializations）就會(huì)消失。隨著時(shí)間的推移，這就導(dǎo)致β細(xì)胞忘記了它們是誰以及 它們應(yīng)該做什么。
為了驗(yàn)證他們的觀察結(jié)果，研究人員通過觸發(fā)這些開關(guān)在小鼠模型上模擬了人類疾病病因。經(jīng)過這種修飾的動(dòng)物首先是健康的，并發(fā)育出正常的胰島素分泌β細(xì)胞。但是到了中年左右，細(xì)胞就分化了，動(dòng)物們?cè)僖矡o法控制血糖了。
03.2型糖尿病新亞型？
Freiburg的研究人員為如何看待糖尿病的去分化問題增加了新的見解。Max Planck團(tuán)隊(duì)此前一直認(rèn)為去分化僅僅是代謝壓力或高葡萄糖下游的一次性過程（a one-hit process），但現(xiàn)在已經(jīng)證明，表觀遺傳的“失敗”也是原因之一，它確實(shí)驅(qū)動(dòng)了β細(xì)胞去分化和功能障礙。
對(duì)Max Planck研究人員來說，這是理解這種普遍疾病的一個(gè)巨大進(jìn)步。這一發(fā)現(xiàn)至少為2型糖尿病提出了新的治療策略（也可能包括1型糖尿?。?。這就提出了一個(gè)問題，即是否存在對(duì)這一過程更敏感或更有抵抗力的患者群體？
“理論上，這些表觀遺傳系統(tǒng)與細(xì)胞中的任何其他酶組分一樣，在藥理學(xué)上是可控制的。事實(shí)上，這種表觀遺傳療法已經(jīng)用于癌癥，因而靶向β細(xì)胞并維持其表觀遺傳特性應(yīng)該被積極探索。” Andrew Pospisilik說。
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