日前，Alnylam Pharmaceuticals在美國神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(AAN)年會上發(fā)布了RNAi新療法patisiran治療遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性(hATTR)的3期臨床新結(jié)果。研究表明，patisiran能夠改善患者的住院和死亡幾率，記憶神經(jīng)病變嚴(yán)重程度和生活質(zhì)量。
hATTR是由TTR基因突變導(dǎo)致的經(jīng)常致死的進(jìn)行性病變。TTR蛋白通常在肝 臟中生成，它的作用是運(yùn)送維生素A。在TTR基因上發(fā)生的突變會導(dǎo)致異常淀粉樣蛋白在體內(nèi)沉積，損傷包括外周神經(jīng)、心臟在內(nèi)的組織和器官，造成外周感覺神經(jīng)病變(peripheralsensory neuropathy)和心肌病(cardiomyopathy)等。hATTR患者在確診后的平均存活時(shí)間僅有4.7年。如果患者有心肌病，存活時(shí)間更是減少到3.4年。目前，除了肝 臟移植以外，tafamidis是唯一獲得批準(zhǔn)的療法。因此，治療hATTR的有效療法仍然是一個(gè)未被滿足的醫(yī)療需求。
Alnylam公司開發(fā)patisiran是一種靶向TTR的RNAi療法，它通過與特定mRNA結(jié)合，能夠阻斷TTR蛋白的合成。這可以幫助減少淀粉樣蛋白的沉積，并在外周組織中清除TTR淀粉樣蛋白，從而恢復(fù)這些組織的功能。Patisiran已經(jīng)獲得美國FDA授予的突破性療法認(rèn)定和優(yōu)先審評資格。它同時(shí)獲得了歐洲藥品管理局(EMA)的加速評估(accelerated assessment)資格。
在名為APOLLO的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的全球性臨床3期試驗(yàn)中，總計(jì)225名hATTR患者以2：1的比例隨機(jī)接受patisiran或安慰劑治療。對患者住院和死亡事件的事后分析表明，接受patisiran治療的患者在為期18個(gè)月的試驗(yàn)過程中因?yàn)樗性蜃≡夯蛩劳龅膸茁逝c安慰劑組相比減少了50%。
▲Alnylam Pharmaceuticals研發(fā)管線（圖片來源：Alnylam Pharmaceuticals官方網(wǎng)站）
同時(shí)使用改良神經(jīng)病變損傷評分(mNIS+7)系統(tǒng)對患者神經(jīng)損傷程度的評估表明，不管患者的基線神經(jīng)損傷嚴(yán)重程度如何，patisiran都可以阻止進(jìn)一步神經(jīng)損傷，或改善mNIS+7評分，而對照組患者神經(jīng)損傷程度進(jìn)一步加劇。雖然patisiran對處于不同疾病時(shí)期的hATTR患者都有療效，但這些結(jié)果表明，盡早治療可以更好地阻止因?yàn)樯窠?jīng)病變導(dǎo)致的神經(jīng)損傷。
使用諾福克生活質(zhì)量-糖尿病神經(jīng)病變(Norfolk QOL-DN)問卷對患者生活質(zhì)量進(jìn)行的評估表明，與安慰劑相比，接受patisiran治療的患者的多項(xiàng)生活質(zhì)量指數(shù)在接受治療后18個(gè)月都獲得顯著提高。在安全性方面，雖然在APOLLO試驗(yàn)中出現(xiàn)13例死亡，但沒有一例被認(rèn)為與使用的藥物相關(guān)。
“APOLLO是迄今為止治療hATTR患者的型臨床試驗(yàn)，我們將繼續(xù)收集和分析描述patisiran療效和安全性的新數(shù)據(jù)。我們相信這些新的試驗(yàn)結(jié)果和以前公布的APOLLO試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，如果patisiran獲得批準(zhǔn)，它將可能成為治療所有類型hATTR患者的變革性療法，”Alnylam公司副總裁兼TTR項(xiàng)目負(fù)責(zé)人Eric Green先生說：“我們將繼續(xù)與FDA和EMA合作，盡快將這款藥物交到患者手中。”
參考資料：
[1] Alnylam Reports New Clinical Results from the APOLLO Phase 3 Study of Patisiran at the American Academy of Neurology 2018 Annual Meeting
[2] Patisiran,an Investigational RNAi Therapeutic for Patients with Hereditary Transthyretin-Mediated (hATTR) Amyloidosis: Results from the Phase 3 APOLLO Study
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