近日，哈金森癌癥研究中心的科學(xué)家發(fā)文稱在動物實驗中再現(xiàn)了"柏林病人"的奇跡，同時表示對患者的骨髓干細胞實行CCR5基因編輯有可能是解決潛伏HIV病毒恢復(fù)活力的手段。其進行的動物實驗證實了進行骨髓干細胞CCR5基因編輯的可行性及抵制HIV復(fù)發(fā)的有效性，其中兩例感染動物中完全不能檢測到HIV病毒恢復(fù)活力。
人類免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus, HIV)，即艾滋病(AIDS，獲得性免疫缺陷綜合征)病毒，是造成人類免疫系統(tǒng)缺陷的一種病毒，于1983年在美國首次被發(fā)現(xiàn)。HIV通過破壞人體的T淋巴細胞，進而阻斷細胞免疫和體液免疫過程，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)癱瘓，從而致使各種疾病在人體內(nèi)蔓延，最終導(dǎo)致艾滋病。
HIV是一種可怕而強大的病毒，雖然抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法可以有效地控制病毒復(fù)制，但卻無法徹底清除病毒。這是因為存在于大腦、骨髓和生殖道的HIV感染細胞處于休眠狀態(tài)，它們既不能被抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法所消除，也不能被削弱的免疫系統(tǒng)所阻斷。所以如果一旦停止治療，病毒就開始復(fù)制并感染更多的細胞，而免疫系統(tǒng)無法抑制這種反彈的HIV感染。也就是說目前的療法只能對HIV病毒進行控制，而不能治愈。
Timothy Ray Brown（圖片來源于網(wǎng)絡(luò)）
迄今為止，全世界只報道了僅有的一名HIV病人Timothy Ray Brown被認為完全治愈了HIV，因其在柏林接受治療且痊愈而被稱為"柏林病人"。1995年Brown被檢測出HIV，之后其一直采用抗轉(zhuǎn)錄病毒療法進行HIV的控制。2006年Brown又被診斷為急性髓細胞白血病，2007年在GeroHütter醫(yī)生的指導(dǎo)下Brown進行了骨髓進行移植手術(shù)。治療后，Brown的白血病有所好轉(zhuǎn)，而且體內(nèi)的HIV水平也急劇下降，儀器也無法檢測出。直到現(xiàn)今，Brown都沒有被檢測到HIV，更令人吃驚的是普通HIV病人要服用的抗逆轉(zhuǎn)錄酶病毒 藥物他也一直沒有服用。但是隨后科學(xué)家將這種療法在和猴子和患有淋巴瘤的HIV病人體內(nèi)進行施展時，結(jié)果都不能治愈HIV。因此，科學(xué)家認為向Brown捐贈骨髓的人起到了不可或缺的重要作用，原因都在于這位捐贈者的基因CCR5發(fā)生一種罕見突變。
自"柏林病人"后人們開始注意到CCR5，受體CCR5在HIV病毒感染靶細胞過程中起到非常關(guān)鍵的作用。通常HIV感染早期介導(dǎo)病毒進入機體的主要輔助受體就是CCR5，可引起機會性感染進而破壞機體的免疫系統(tǒng)，因此阻斷該受體的功能將成為一個新穎、合理的治療手段。輔助受體CCR5作為目前抗HIV病毒感染的首選靶點，主要是基于兩方面原理：一是通過阻斷CCR5與病毒表面的囊膜蛋白gp120之間的相互作用阻斷病毒的感染；二是通過降低或敲除靶細胞表面CCR5的表達量，進而阻斷病毒的感染，而"柏林病人"的奇跡正是由于第二個原理。從2007年"柏林病人"作為第一個已知的艾滋病被成功治療以來，科學(xué)界一直在積極地復(fù)制這一成功，其中包括通過RNAi技術(shù)和基因敲除技術(shù)干擾CCR5受體的表達。
2018年4月19日，來自哈金森癌癥研究中心的科學(xué)家發(fā)文表示在動物實驗中再現(xiàn)了"柏林病人"的奇跡。實驗材料為感染猿-人免疫缺陷病毒（SHIV）獼猴，為模擬人類感染HIV的情況，接受抗轉(zhuǎn)錄病毒療法以維持患者體內(nèi)的HIV在較低水平?？茖W(xué)家發(fā)現(xiàn)，對獼猴的骨髓干細胞實行CCR5基因編輯后，一方面這些干細胞表現(xiàn)出與正常干細胞無異的功能性，另一方面分化出的白細胞具有CCR5突變且可以限制獼猴體內(nèi)的SHIV水平。
在對實驗對象的組織樣品進行分析后，哈金森團隊發(fā)現(xiàn)進行CCR5基因編輯后的細胞可以削弱SHIV從休眠狀態(tài)中恢復(fù)復(fù)制的能力，而這是一般抗轉(zhuǎn)錄病毒療法所不能做到的，這個發(fā)現(xiàn)對HIV的治療具有重要意義。此外，在其中兩例動物實驗中，處于休眠狀態(tài)的SHIV不能被檢測到。
哈金森團隊還注意到隨著時間的推移，實驗對象的CCR5突變的白細胞僅占總量的4%，如果不進行抗轉(zhuǎn)錄病毒療法治療已經(jīng)不能再限制SHIV的水平了。目前其團隊已經(jīng)著手進行這方面的研究，通過與其他策略相結(jié)合增加基因編輯效率以提高CCR5突變白細胞的百分比，最終使CCR5基因編輯細胞的長期持久性成為可能。
而目前針對人源CCR5的鋅指核酸酶基因編輯（ZFN）已經(jīng)開始應(yīng)用于臨床，2018年2月凱斯西儲大學(xué)和Sangamo Therapeutics收到NIH 1100萬美元的撥款，用于CCR5基因編輯（通過ZFN把CCR5基因敲除）的T細胞研究，旨在根除接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的持續(xù)性HIV感染，這項研究將有20名受試者參與臨床試驗。相信通過該領(lǐng)域研究的不斷深入，將會給AIDS患者的治療帶來福音。
參與來源：
1. Gene editing shows promise in combating HIV reservoirs；
2. Gene-edited stem cells show promise against HIV in non-human primates。
作者簡介：知行，生物化工碩士，從事細胞培養(yǎng)方面的研究。工作之余密切關(guān)注國內(nèi)外醫(yī)藥行業(yè)動態(tài)以及研究進展，用簡單的語言講述不簡單的未來，一個不斷前行的醫(yī)藥人。
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