近日，《美國人類遺傳學雜志（American Journal of Human Genetics）》雜志上發(fā)表了一項由美國國立衛(wèi)生研究院的基因組學和全球健康研究中心開展的一項重大研究成果：科學家通過基因測序梳理出在7300年的時間跨度里，鐮狀紅細胞突變在全球傳播的宏偉歷史。這一發(fā)現(xiàn)對于鐮狀細胞貧血的防治有著重要的指導意義。
紅細胞是人體內(nèi)傳遞氧氣的重要載體。正常紅細胞像個圓盤，兩面的中心都凹進去一點。如果紅細胞形狀變化，變成狹長的鐮刀樣，就會發(fā)生一種稱為鐮狀細胞貧血(Sickle-cell disease, SCD)的遺傳性血液疾病。
▲正常紅細胞和鐮狀細胞（圖片來源：By OpenStax College [CC BY 3.0 (http://creativecommons.org/licenses/by/3.0)], via Wikimedia Commons）
鐮狀細胞貧血的兩個主要癥狀是長期貧血和血管經(jīng)常堵塞。截至2015年, 全球大約有440萬人患有鐮刀型紅血球疾病，另外有4300萬人有鐮狀細胞特征。鐮狀細胞貧血仍然是沉重的公共健康負擔。在許多貧窮國家，大多數(shù)兒童從5-6個月就會發(fā)病，很年輕的時候就失去生命。在美國，患者的平均壽命也只有40幾歲。
1900年，美國醫(yī)生首次發(fā)現(xiàn)鐮狀細胞貧血。這種疾病因為會導致血紅細胞的形狀改變而得名。醫(yī)生們隨后在非裔美國人中發(fā)現(xiàn)了更多病例。8%的非裔美國人都存在血紅細胞形狀異常，但是大多數(shù)人并不會出現(xiàn)癥狀。
1950年才解開了這個謎團，科學家發(fā)現(xiàn)了攜帶1個和2個鐮狀細胞基因突變拷貝的人，在疾病表現(xiàn)上完全不同。只有1個基因突變拷貝的人通常沒有癥狀, 他們是鐮狀細胞突變攜帶者。同時，研究者還陸續(xù)在美國之外的世界其他地方發(fā)現(xiàn)更多的鐮狀細胞貧血病例，包括非洲的大部分地區(qū)，尼日利亞，西非和坦桑尼亞。近東地區(qū)的某些地方、印度和歐洲南部如希臘發(fā)病率也很高。
這么廣泛的疾病分布不合常理。因為如果遺傳2個基因突變拷貝會導致致死性疾病，這個突變會逐漸失去遺傳進化優(yōu)勢而變得罕見，而不是常見。
1954年，一個南非的遺傳學家Anthony C. Allison博士觀察到，烏干達的人如果攜帶1個鐮狀細胞基因突變拷貝，得瘧疾的概率會遠低于正常人。接下來的研究證實了Allison博士的發(fā)現(xiàn)。鐮狀細胞突變通過餓死瘧原蟲，而抵抗了瘧疾的發(fā)生。瘧原蟲依靠血紅蛋白而生存，一旦血紅蛋白異常，它們就失去營養(yǎng)來源。
▲含有瘧疾寄生蟲的紅細胞的裂殖子釋放（圖片來源：123RF）
早期的遺傳學研究表明，鐮狀細胞突變含有五種不同種類（稱為單倍型）。并且以突變最常出現(xiàn)的地名來命名：阿拉伯/印度，貝寧，喀麥隆，中非共和國和塞內(nèi)加爾。這些單倍型對于診斷鐮狀細胞性貧血十分重要，因為有些類型會導致的癥狀更加嚴重。
一些研究人員認為五種單倍型是該基因在五個不同地方發(fā)生了五次突變的證據(jù)。其他研究人員則認為基因突變概率不可能這么高。鐮狀紅細胞突變的來源，因此成為學術(shù)界的一個爭論。美國國立衛(wèi)生研究院的這項最新研究發(fā)現(xiàn)，解開了這個懸而未決的問題。單倍型為科學家們提供了探索基因突變歷史的機會。
在這項登上《美國人類遺傳學雜志》的研究中，研究者對全球2932個人進行了基因組測序，發(fā)現(xiàn)156個人——大多數(shù)是非洲人——攜帶1個鐮狀細胞基因突變拷貝。通過進一步檢測了這些人的突變基因周圍的DNA序列，大多數(shù)序列都完全一致，除了少數(shù)位點不同。綜合以上發(fā)現(xiàn)，研究人員得出結(jié)論，這156個人從7300多年前的同一個人身上遺傳到相同的突變。這種突變大約在7300年前在西非出現(xiàn)。后來，移民將這種突變傳播到非洲的大部分地區(qū)，然后到達全世界。無論這些地方是否有瘧疾流行，這個瘧疾保護性基因都茁壯成長——但隨之而來的是鐮狀細胞貧血癥。
新發(fā)現(xiàn)同時解釋了基因突變?yōu)槭裁磿z傳給百萬個后代。這可以描訴為一個漫長的人類變遷的故事。
幾千年前，一次偶然的基因突變，悄然改變了撒哈拉沙漠上一個孩子的血紅蛋白。因為突變只發(fā)生在他的一個血紅蛋白基因拷貝上，因此是無害的。這個孩子健康地活下來，組成家庭，并將這個突變傳給他的后代。
隨著草原變成沙漠，狩獵采集者的后代成為牧民和農(nóng)民，他們稱為班圖人（Bantu）。這個突變在人群中傳遞了幾代人，因為一個很好的理由——攜帶這個突變基因的人幸免于該地區(qū)對人類的威脅之一：瘧疾。在農(nóng)耕時代，蚊子的出現(xiàn)導致瘧疾的傳播。班圖人在土地上農(nóng)耕，可能促進了蚊子傳播瘧疾。這些昆蟲通過將卵產(chǎn)在農(nóng)場周圍的積水中而得到繁殖。瘧疾的加劇可能加速了保護性鐮狀細胞突變的傳播。
在接下來的幾千年中，攜帶突變的班圖人遷移到非洲東部，中部和南部的大部分地區(qū)。
后來，非洲人將突變帶到世界各地。移民潮先是涌向近東地區(qū)。隨著不同種族的人群之間進行婚配，這種突變到達了更遠的地方，進入歐洲和印度。一些被奴隸買賣的西非人把鐮狀細胞突變帶到美洲。
雖然鐮狀細胞突變會出現(xiàn)在世界各地，但是不同地方的鐮狀細胞貧血發(fā)病率出現(xiàn)差異。在瘧疾流行的地方，鐮狀細胞突變?yōu)槿祟愄峁┝吮Ｗo，因此變得普遍。但在瘧疾比較罕見的地方如非洲南部，突變則變得罕見。例如在瘧疾不常見的美國，這種突變的進化優(yōu)勢較少，導致了非洲裔美國人中鐮狀細胞貧血的發(fā)病率比非洲人低。
▲鐮狀細胞基因突變(左)和瘧疾(右)在全球的分布地區(qū)高度重合（圖片來源：Muntuwandi at English Wikipedia [GFDL (http://www.gnu.org/copyleft/fdl.html), via Wikimedia Commons）
隨著基因突變代代遺傳，一些孩子會同時遺傳到了2個鐮狀細胞基因拷貝突變，而不是1個。他們不能產(chǎn)生正常的血紅蛋白，紅細胞變得有缺陷，堵塞了血管。這種稱為鐮狀細胞貧血的疾病，會導致極度疼痛，呼吸困難，腎衰竭甚至中風。
在早期的人類社會，患有鐮狀細胞貧血的孩子活不過5歲。然而，攜帶1個鐮狀細胞基因拷貝突變因為對抗瘧疾，得到廣泛的遺傳。
經(jīng)過250代人到了今天，鐮狀細胞突變已經(jīng)遺傳到上百萬人身上。大多數(shù)攜帶者都生活在非洲，歐洲，中東和印度也有分布。這些攜帶者每年會生出30萬患有鐮狀細胞貧血的后代。
這項新的研究發(fā)現(xiàn)，對理解鐮狀細胞貧血疾病有很大幫助。通過理解鐮狀細胞貧血的歷史，有望改變這種疾病的治療現(xiàn)狀。英格蘭Warwick大學的瘧疾專家Penman博士認為：“鐮狀細胞是人類進化的一個罕見例子，我們對歷史發(fā)生的事件以及原因有了深入了解。”
接下來，研究者打算對該新研究中發(fā)現(xiàn)的不同遺傳突變類型深入研究，這可能有助于解釋為什么鐮狀細胞突在某些人身上會致命，而在另一些人中只有輕微的癥狀?？梢灶A測哪些人會出現(xiàn)嚴重的癥狀，對改善患者的生活質(zhì)量大有裨益。
參考資料：
[1] How One Child’s Sickle Cell Mutation Helped Protect the World From Malaria
[2] Whole-Genome-Sequence-Based Haplotypes Reveal Single Origin of the Sickle Allele during the Holocene Wet Phase
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