昨天vTv宣布其RAGE受體拮抗劑Azeliragon在一個三期臨床不敵安慰劑。這個藥物同時開始兩個三期臨床、招募相同病人，昨天公布是A部分結(jié)果。用藥組ADAS-Cog分值下降4.4、而安慰劑組下降3.3點(diǎn)，另一個終點(diǎn)CDR-sb 兩組都下降1.6點(diǎn)。受此消息影響VTVT下滑近80%。
最近從其它企業(yè)收購廢棄資產(chǎn)的努力多以失敗告終。除了今天這個，AXON從葛蘭素收購的Intepirdine更為著名、失敗也更難看，以至于CEO David Hung今天已經(jīng)把這段經(jīng)歷從簡歷中去掉。昨天Menlo從默沙東收購的NK1拮抗劑serlopitant二期臨床失敗，股票損失70%。今年早些時候Biohaven從施貴寶收購的CGRP抑制劑rimegepant三期臨床效果不佳，損失慘重。BHVN的另一個收購產(chǎn)品、利魯唑前藥去年也在一個二/三期運(yùn)動失調(diào)臨床試驗(yàn)中不敵安慰劑。去年Impact 從賽諾菲低價收購的JAK2抑制劑Fedratinib是個例外，也激勵其它廠家重復(fù)這個奇跡，今天Oncology Venture從諾華獲得了棄將dovitinib。上一個諾華放棄產(chǎn)品被其它人成功上市的例子是腎素抑制劑Aliskiren，雖然創(chuàng)新程度很高但商業(yè)表現(xiàn)一般。
Azeliragon最早由vTv開發(fā)，2006年被輝瑞收購。2011年輝瑞對這個藥物二期臨床試驗(yàn)分析得出結(jié)論該藥物有效機(jī)會很小，5毫克azeligaron雖然在二期臨床中顯著改善ADASCog評分，但20毫克卻引起急性認(rèn)知功能退化。2015年vTv又收回了這個產(chǎn)品，并借著股市高峰以募資1.17億高調(diào)IPO。當(dāng)時就有很多人不看好這個資產(chǎn)，當(dāng)然也有很多人對其董事長、原輝瑞總裁Jeff Kindler有一定偏見。Kindler在torcetrapib災(zāi)難后雖然離開輝瑞，但依舊活躍在生物制藥領(lǐng)域。除了vTv他還是開發(fā)辣椒素止痛藥Centrexion的CEO，今年年初剛?cè)谫Y6700萬用于三期。
AD是現(xiàn)在新藥開發(fā)的重災(zāi)區(qū)，過去15年幾乎顆粒無收，這是個非常令人不安的統(tǒng)計數(shù)字因?yàn)檫@可能說明現(xiàn)在AD藥物靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)、確證和藥物優(yōu)化程序存在嚴(yán)重缺陷。這里面的問題不搞清楚再多投入也是肉包子打狗。當(dāng)然很多其它疾病藥物發(fā)現(xiàn)可能也不是優(yōu)化程序的功勞，但至少僅憑借運(yùn)氣也能發(fā)現(xiàn)個把新藥。完全可能AD藥物評價并不比其它疾病藥物更不可靠，只是能緩解AD的藥物太少、即使發(fā)現(xiàn)平臺分辨率差別不大但產(chǎn)出也明顯偏低。AD可能與其它常見疾病有某些本質(zhì)不同，一個假說是AD由蛋白老化而不是基因變異或功能異常造成。真正治療可能需要引入清理這些老化蛋白的新功能，當(dāng)然要證實(shí)或證偽這個假說還需要很多工作。過去20年制藥業(yè)主要圍繞粉狀蛋白和Tau來圍攻AD，但節(jié)節(jié)敗退。
每次失敗都要找一個替罪羊，現(xiàn)在的主流看法是藥物干預(yù)要從出現(xiàn)癥狀之前開始、如果癥狀嚴(yán)重則更難逆轉(zhuǎn)。但這個假說的科學(xué)根據(jù)并不堅實(shí)，針對早期病人雖然擴(kuò)大了人群但增加了研發(fā)風(fēng)險和成本。和抗衰老藥物臨床一樣，更早干預(yù)需要更長時間跟蹤、增加成本。昨天NIH還成立一個委員會探討AD藥物開發(fā)的可靠生物標(biāo)記，這一是為了病人早診斷、早治療，二是為減輕新藥開發(fā)負(fù)擔(dān)?，F(xiàn)在看這個標(biāo)記將是粉狀蛋白和Tau的某種組合，類似衰老藥物開發(fā)的生物年齡。雖然粉狀蛋白和Tau足以診斷AD，但減少這二者或其一可并不一定降低AD發(fā)病風(fēng)險。這將是一個漫長的過程。
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