十分之一的人類基因會(huì)表達(dá)一種特殊的蛋白——轉(zhuǎn)錄因子（TFs），通過(guò)與基因組結(jié)合讀取相應(yīng)區(qū)域DNA 信息。這一結(jié)合是調(diào)控基因表達(dá)與否的關(guān)鍵。4月初，《PNAS》期刊最新發(fā)表一篇文章，揭示了一種新的計(jì)算工具，可以完美量化基因組中這一“蛋白-DNA”的結(jié)合。
利用NRLB，逐漸消除低親和結(jié)合位點(diǎn)（從左往右），從而逐漸降低基因表達(dá)（白色）。（圖片來(lái)源：Mann Lab/Columbia's Zuckerman Institute）
越來(lái)越多的研究表明，轉(zhuǎn)錄因子與DNA結(jié)合位點(diǎn)的突變與疾病有關(guān)。然而現(xiàn)有的測(cè)序技術(shù)并不能解析這些位點(diǎn)信息。現(xiàn)在，哥倫比亞大學(xué)的科學(xué)家們開發(fā)出一種計(jì)算工具，能夠解析基因組中最難翻譯的部分。有了這個(gè)工具，科學(xué)家們可以更深入地了解DNA指導(dǎo)生長(zhǎng)發(fā)育、衰老、疾病等所有的生命過(guò)程。
“即便是簡(jiǎn)單的生物，依然有大量基因信息因?yàn)榧夹g(shù)的局限而未能被破譯。” 哥倫比亞大學(xué)Mortimer B. Zuckerman心理大腦行為研究所的首席研究員Richard Mann表示，“讓我們開心的是，新算法能夠掃描數(shù)百萬(wàn)行的遺傳密碼，甚至于能夠識(shí)別出最微弱的信號(hào)，從而更完整地繪制DNA編碼的藍(lán)圖。”
圖片來(lái)源：PNAS（doi.org/10.1073/pnas.1714376115）
1、Hox基因
DNA中隱藏著太多的秘密，其中一個(gè)謎團(tuán)涉及一個(gè)特別普遍的基因，即Hox基因——機(jī)體主要的“建筑師”，參與生命早期的多個(gè)重要發(fā)育、分化過(guò)程，例如胚胎發(fā)育過(guò)程中頭部、四肢的定位。
Richard Mann表示：“Hox基因通過(guò)表達(dá)一種轉(zhuǎn)錄因子，與DNA序列結(jié)合，從而‘打開’或者‘關(guān)閉’大量基因。”他認(rèn)為，這一過(guò)程類似于按照正確的順序調(diào)控成千上萬(wàn)個(gè)開關(guān)。
但是，數(shù)十年針對(duì)Hox基因的研究揭示了一個(gè)悖論：盡管每一個(gè)Hox基因都對(duì)應(yīng)著不同的生長(zhǎng)特征，但是Hox表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子都傾向于與同一組更容易識(shí)別的DNA序列結(jié)合。
2015年，Richard Mann和團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，Hox轉(zhuǎn)錄因子也與其他位點(diǎn)結(jié)合——只是在所謂的“低親和位點(diǎn)”更為謹(jǐn)慎?？茖W(xué)家們認(rèn)為，低親和位點(diǎn)是Hox轉(zhuǎn)錄因子驅(qū)動(dòng)基因表達(dá)與否的關(guān)鍵。問(wèn)題的關(guān)鍵在于如何從基因組中破譯這些位點(diǎn)。
2、新研究
為了應(yīng)對(duì)這一挑戰(zhàn)，Richard Mann團(tuán)隊(duì)與哥倫比亞大學(xué)生物科學(xué)與系統(tǒng)生物學(xué)系教授、遺傳學(xué)活動(dòng)模型專家Harmen Bussemaker課題組合作，開發(fā)了一種名為SELEX-seq的基因測(cè)序方法，用于系統(tǒng)描述Hox所有的結(jié)合位點(diǎn)。但是這一方法存在局限性，即需要一次次測(cè)序相同的DNA片段。而且，關(guān)鍵的低親和結(jié)合位點(diǎn)的信息依然是個(gè)謎。
“類似于谷歌翻譯一段文字，即便重復(fù)多次，最終只有10%的單詞被成功翻譯。” Richard Mann解釋道。
為了克服局限，Harmen Bussemaker團(tuán)隊(duì)研發(fā)出一種新型的算法，能夠首次解釋SELEX-seq實(shí)驗(yàn)中所有DNA序列的行為。他們將這一算法稱之為“No Read Left Behind”（NRLB）。
3、意義
“簡(jiǎn)單地說(shuō)，NRLB可以覆蓋所有的結(jié)合位點(diǎn)（從高到低），靈敏度和準(zhǔn)確度都遠(yuǎn)超已有的技術(shù)。在這一基礎(chǔ)上，我們希望開發(fā)更為深入的生物和計(jì)算模型，從而有助于回答基因組更為復(fù)雜的問(wèn)題。” Harmen Bussemaker解釋道。
“例如**分裂癥、帕金森氏癥和自閉癥等疾病已經(jīng)被映射到特定的DNA區(qū)域，但是這些區(qū)域似乎沒有明確的功能。” Richard Mann表示說(shuō)，“現(xiàn)在，利用NRLB，科學(xué)家們可以拼湊出與這些疾病相關(guān)區(qū)域結(jié)合的轉(zhuǎn)錄因子圖譜，未來(lái)我們或許可以找到靶向這些因子的方法，從而有效降低疾病風(fēng)險(xiǎn)。”
參考資料：1）Scientists build better way to decode the genome
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