大約在100年前，著名的生理學(xué)家Otto Warburg教授與他的同事們發(fā)現(xiàn)了癌細胞一個有趣的現(xiàn)象：和正常細胞相比，癌細胞要消耗更多的葡萄糖。這聽起來很合理——癌細胞是一類需要快速分裂和增殖的惡性細胞，當(dāng)然需要更多的能量。
▲Otto Warburg教授等人的發(fā)現(xiàn)帶來了一個百年謎團（圖片來源：See page for author [Public domain], via Wikimedia Commons）
可是對這些癌細胞的進一步分析，卻催生了一個巨大的謎題：我們知道細胞主要有兩種代謝葡萄糖的方式，一種是通過線粒體的有氧呼吸，另一種則是發(fā)酵（無氧途徑的一種）。前者產(chǎn)生能量（ATP）的效率要遠高于后者。但令人意外的是，將近80%的癌細胞會使用發(fā)酵來獲取能量。為什么癌細胞不用效率更高的代謝方式呢？這個被稱為“Warburg效應(yīng)”的問題深深困擾了百年來的癌癥科學(xué)家們。
來自著名癌癥研究機構(gòu)貝勒醫(yī)學(xué)院（Baylor College of Medicine）的一支團隊意外地發(fā)現(xiàn)了這個問題的答案。這項研究的主要負責(zé)人之一Bert O'Malley教授曾在多年前與團隊一道發(fā)現(xiàn)了一種叫做SRC-3的轉(zhuǎn)錄調(diào)控蛋白。這類蛋白在大部分癌細胞里會過量表達，而它會進一步“啟動”引起異常生長、癌癥轉(zhuǎn)移、乃至癌癥耐藥的基因，可以說是部分癌癥的一大罪魁禍首。
▲本研究的負責(zé)人之一Bert O'Malley教授（圖片來源：貝勒醫(yī)學(xué)院）
研究人員們也發(fā)現(xiàn)，癌細胞往往會“改造”SRC-3蛋白。比如，如果在SRC-3蛋白上加上一個磷酸基團，這個蛋白的活性就會大大增加，誘導(dǎo)腫瘤產(chǎn)生。這個磷酸基團又會進一步提高SRC-3的轉(zhuǎn)錄水平，形成惡性循環(huán)……
那么，細胞里的哪些“共犯”會提高SRC-3的活性呢？研究人員們通過篩選，發(fā)現(xiàn)一種叫做PFKFB4的蛋白起到了主要的調(diào)控作用。這讓研究人員大為意外。
“這完全出乎我們的預(yù)料，”該研究的第一作者Subhamoy Dasgupta博士說道：“我們只知道PFKFB4能給Warburg通路里的糖分子添加磷酸基團。沒有人想到它居然還能給蛋白質(zhì)添加磷酸基團！”
更令人激動的發(fā)現(xiàn)還在后頭！研究人員們意識到，PFKFB4可能通過給SRC-3添加上磷酸基團，讓后者變成一個癌癥驅(qū)動蛋白。換句話說，如果我們能消除或抑制PFKFB4，就有望“關(guān)閉”潛在的致癌變化。在小鼠模型中，這一假設(shè)得到了驗證。研究人員們發(fā)現(xiàn)，如果移除腫瘤里的PFKFB4或SRC-3，就幾乎能徹底消除乳腺癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。此外，抑制SRC-3的磷酸化也能起到同樣的效果。這些研究表明PFKFB4介導(dǎo)的SRC-3磷酸化的確是誘發(fā)癌癥的關(guān)鍵，也為未來的癌癥療法開發(fā)提供了兩個潛在靶點。
▲針對SCR-3或PFKFB4，可以縮小腫瘤的體積（圖片來源：《自然》）
這個今日在線發(fā)表在頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》上的研究回答了百年來困擾腫瘤學(xué)家的難題。“癌細胞明明需要大量的能量來維持生長，為什么它們還傾向使用產(chǎn)生ATP較少的通路？Warburg通路對癌細胞來說難道能帶來什么優(yōu)勢嗎？我們的研究吹散了這些謎團。” O'Malley教授說道。
原來，癌細胞早就做出了選擇。誠然，他們選擇的代謝通路產(chǎn)生能量的效果不高，但卻能極大地幫助它們擴散與轉(zhuǎn)移。很不幸，狡詐的癌細胞選擇的道路對癌癥擴散是有利的。
▲該研究找到了潛在的抗癌新通路（圖片來源：《自然》）
但一旦識破癌細胞的策略，我們就有望帶來新的抗癌方法。“這項研究的有趣之處在于我們解決了這個百年來的謎題。我們的發(fā)現(xiàn)也能帶來更多未來療法的靶點。考慮到乳腺癌的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移是臨床上的一大挑戰(zhàn)，這些潛在新療法非常重要。” O'Malley教授補充道。
參考資料：
[1] Metabolic enzyme PFKFB4 activates transcriptional coactivator SRC-3 to drive breast cancer
[2] Answers to 100-year-old mystery point to potential breast cancer therapies
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