近日，安進(jìn)公司（納斯達(dá)克上市公司代碼：AMGN）宣布，歐洲藥品管理局 （EMA） 人用藥品委員會(huì)（CHMP）對(duì)于在Repatha（依洛尤單抗）產(chǎn)品標(biāo)簽中增加一項(xiàng)新適應(yīng)癥持肯定意見(jiàn)，即Repatha可用于已有動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ㄐ募」Ｋ?、腦卒中或外周動(dòng)脈疾病）的成人患者，通過(guò)降低LDL-C水平從而降低心血管風(fēng)險(xiǎn)。該產(chǎn)品標(biāo)簽的更新，基于Repatha心血管結(jié)局研究（FOURIER)的陽(yáng)性結(jié)果。標(biāo)簽中同時(shí)包括了在他汀類藥物耐受治療的基礎(chǔ)上，可額外降低和預(yù)防心梗、腦卒中和冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建的數(shù)據(jù)。
據(jù)Repatha的心血管結(jié)局研究顯示：在平均26個(gè)月的隨訪期間，接受Repatha和他汀類治療的患者與接受安慰劑和他汀類治療的患者相比，心梗發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)降低27%，腦卒中風(fēng)險(xiǎn)降低21%，冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建術(shù)風(fēng)險(xiǎn)降低22%。
安進(jìn)公司研發(fā)執(zhí)行副總裁肖恩.哈珀醫(yī)學(xué)博士稱：“我們歡迎CHMP在歐洲產(chǎn)品標(biāo)簽中增加這項(xiàng)新的適應(yīng)癥，認(rèn)可了Repatha在成人心血管疾病患者中，預(yù)防發(fā)生影響生活的事件（例如心梗和腦卒中）的作用。”同時(shí)，肖恩.哈珀博士還指出：“目前，美國(guó)的產(chǎn)品標(biāo)簽已包括了FOURIER研究的數(shù)據(jù)，預(yù)計(jì)在接下來(lái)的數(shù)月內(nèi)，將對(duì)歐洲產(chǎn)品標(biāo)簽進(jìn)行更新。我們將繼續(xù)在全球范圍內(nèi)與各支付方合作來(lái)確保較高風(fēng)險(xiǎn)的患者能獲得這一治療。此外，我們也重視并支持包括臨床醫(yī)師、倡導(dǎo)者和支付方在內(nèi)的各利益相關(guān)方的努力，共同為需要PCSK9抑制劑治療的患者減少獲取藥物的障礙，使更多的患者能夠負(fù)擔(dān)得起這種治療。”
目前，有權(quán)批準(zhǔn)歐盟藥品的歐洲委員會(huì)(EC）將審核CHMP的肯定性意見(jiàn)。如果獲得批準(zhǔn)，Repatha在歐洲的集中上市授權(quán)將包括這一新適應(yīng)癥。作為歐洲經(jīng)濟(jì)區(qū)（EEA）成員的挪威、冰島和列支敦士登將根據(jù)EC的決議來(lái)采取相應(yīng)的決定。
2017年12月1日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）在對(duì)安進(jìn)公司遞交的補(bǔ)充生物制劑許可申請(qǐng)進(jìn)行優(yōu)先審核后，批準(zhǔn)了Repatha的一項(xiàng)新適應(yīng)癥，即Repatha可用于已有動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病成人患者來(lái)預(yù)防心肌梗死、腦卒中和冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建。Repatha是第一個(gè)獲批此類適應(yīng)癥的PCSK9抑制劑。
Repatha心血管結(jié)局研究（FOURIER）：主要研究結(jié)果
Repatha心血管結(jié)局研究（FOURIER）在27564例患者中開(kāi)展，研究結(jié)果表明在優(yōu)化的他汀治療基礎(chǔ)上加用Repatha，可使由關(guān)鍵次要復(fù)合終點(diǎn)（至首次心臟病發(fā)作、腦卒中或心血管死亡的時(shí)間）所反映的主要心血管不良事件（MACE）顯著降低20%（p<0.001）。研究還發(fā)現(xiàn)主要復(fù)合終點(diǎn)（包括因不穩(wěn)定型心絞痛住院、冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建、心肌梗死、腦卒中或心血管死亡）的風(fēng)險(xiǎn)著降低15%（p<0.001）。
主要和關(guān)鍵次要復(fù)合終點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)降低幅度均隨著時(shí)間推移而增大，最早在6個(gè)月時(shí)即開(kāi)始出現(xiàn)穩(wěn)健的獲益，直至2.2年（研究中位隨訪時(shí)間）獲益不斷增加。
Repatha能使已有動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的患者心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)降低27%（名義p<0.001）、腦卒中風(fēng)險(xiǎn)下降21%（名義p=0.01）以及冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建的風(fēng)險(xiǎn)下降22%（名義p<0.001）。這一結(jié)果與其他強(qiáng)效降低LDL-C的研究結(jié)果保持一致，本研究未觀察到對(duì)心血管死亡率的影響。同樣地，也未觀察到對(duì)因不穩(wěn)定型心絞痛而住院的影響。
本研究的Repatha安全性數(shù)據(jù)與另兩項(xiàng)針對(duì)原發(fā)性高脂血癥患者（包括雜合子型家族性高膽固醇癥，HeFH）的對(duì)照研究（12周及52周）的安全性數(shù)據(jù)基本一致。
Repatha心血管結(jié)局研究（FOURIER）的研究設(shè)計(jì)
FOURIER（Further Cardiovascular OUTcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk）是一項(xiàng)在多個(gè)國(guó)家開(kāi)展的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的3期臨床研究，旨在評(píng)價(jià)Repatha聯(lián)合高強(qiáng)度或中等強(qiáng)度他汀治療與安慰劑聯(lián)合他汀治療相比是否能夠進(jìn)一步減少心血管事件。MACE復(fù)合終點(diǎn)（硬終點(diǎn)）為本研究關(guān)鍵次要終點(diǎn)（至心血管死亡、心肌梗死或腦卒中的時(shí)間）。擴(kuò)展MACE復(fù)合終點(diǎn)為本研究主要終點(diǎn)（至心血管死亡、心肌梗死、腦卒中或因不穩(wěn)定型心絞痛住院或冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建的時(shí)間）。
本研究由全球范圍內(nèi)超過(guò)1300個(gè)研究中心共同參與完成。篩選合格的高脂血癥（LDL-C ≥ 70 mg/dL或非高密度脂蛋白膽固醇[非HDL-C] ≥100 mg/dL）且已有心血管疾病患者被隨機(jī)分配接受Repatha皮下給藥，140 mg每?jī)芍芤淮位?20 mg每月一次，同時(shí)聯(lián)合高強(qiáng)度或中等強(qiáng)度的有效劑量他?。换虬参縿┢は伦⑸?，每?jī)芍芤淮位蛎吭乱淮?，同時(shí)聯(lián)合高強(qiáng)度或中等強(qiáng)度他汀。方案中規(guī)定的他汀治療至少為每天20 mg阿托伐他汀或等效藥物，并建議在允許的情況下使用至少40 mg阿托伐他汀或等效藥物。本研究為事件驅(qū)動(dòng)型，研究持續(xù)直至至少1630例患者出現(xiàn)關(guān)鍵次要終點(diǎn)。
關(guān)于Repatha（evolocumab依洛尤單抗）
Repatha（依洛尤單抗）是一種人單克隆免疫球蛋白G2（IgG2），針對(duì)人前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素kexin 9型（PCSK9）。Repatha與PCSK9結(jié)合，抑制循環(huán)PCSK9與低密度脂蛋白（LDL）受體（LDLR）的結(jié)合，從而阻止PSCK9介導(dǎo)的LDLR降解，使得LDLR可重新循環(huán)回至肝細(xì)胞表面。通過(guò)抑制PCSK9與LDLR的結(jié)合，Repatha增加了能夠清除血液中的LDL的LDLR的數(shù)量，從而降低LDL-C水平。
目前，Repatha已在超過(guò)60個(gè)國(guó)家和地區(qū)獲批，包括美國(guó)、日本、加拿大以及歐盟所有28個(gè)成員國(guó),在其他國(guó)家的申請(qǐng)目前正在進(jìn)行中。
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