近年來，許多暢銷的藥物都屬于癌癥免疫療法。新基免疫調節(jié)藥物Revlimid(來那度胺)去年以81.87億美元的銷售額名列第三大暢銷處方藥之列，同時，BMS的Opdivo® (nivolumab)收獲49.48億美元銷售額、Yervoy® (ipililumab)也有12.44億美元入賬。默沙東Keytruda® (pembrolizumab)收入為38.09億美元，由于一系列新的適應癥獲批，銷售額較2016年翻了一番多。

       隨著相關藥物已經(jīng)發(fā)展成為成熟的10億美元以上的重磅藥物，這些癌癥免疫療法去年的總銷售額已接近200億美元。羅氏/基因泰克Tecentriq® (atezolizumab)去年銷售額達到了4.87億瑞士法郎(合5.1億美元)。因此，大型制藥公司選擇與合作伙伴一起開發(fā)新的免疫腫瘤學療法并通過拓展適應癥尋求復制并最終超越這些銷售數(shù)據(jù)，是不令人感到奇怪的。

       以下表單是GEN網(wǎng)站統(tǒng)計的最新十大腫瘤免疫學合作項目，按照監(jiān)管文件、新聞公告或其他公開聲明中披露的交易價值進行排列。所有10大合作項目的總價值約為345.13億美元，比去年排名前10的十大腫瘤免疫學合作交易的總額增加了近32%，反映了生物制藥在癌癥免疫治療中的重要性。

       這份榜單上的前三名合作項目中，兩項是今年公布的，更不用說前十名交易中的前期資金的增長了，已從去年前十名交易開始時的27.43億美元增長到今年前十名合作項目的43.68億美元，增長了59%。事實上，今年列出的10家公司的交易價值都在20億美元以上，而去年排名前十的公司中只有6家達到這一規(guī)模。

       合作價值的另一個反映則是：去年第10名的合作價值高達12.42億美元，但今年第10名合作價值可能比去年高出21%，高達15億美元。今年的名單還顯示，腫瘤免疫學正從創(chuàng)建和宣布價值數(shù)十億美元的合作伙伴關系，往聯(lián)盟中開展更多臨床活動轉變。

       （將腫瘤免疫學和其他領域結合在一起的合作只根據(jù)交易的腫瘤免疫學部分進行排名，這種情況只適用于此列表中的一項交易。）

       10. Servier / Pieris

       價值：超過17億歐元(21億美元)，包括3000萬歐元（3700萬美元）首付金

       公布日期：2017年1月5日

       概要：Servier同意與pieris合作開發(fā)后者的臨床前雙特異性免疫檢查點抑制劑PRS-332，以及多達7種其他腫瘤免疫學雙特異性候選藥物合作。雙方起初將合作5款雙特異抗體項目。第一個項目為PRS-332，該項目可同時阻斷在“耗竭”T細胞上共表達的兩個免疫檢查點，以期能夠改善現(xiàn)有的PD-1療法。另外四種雙特異性候選藥物可以通過將Servier管線中抗體與一種或多種Pieris公司的Anticalin蛋白進行組合開發(fā)。

       Pieris保留了美國的所有商業(yè)權利，Servier在世界其他地方擁有商業(yè)權利。Servier和Pieris還同意通過增加三個治療項目來擴大他們的合作。

       補充信息：3月15日，Peris在其2017年度報告中提到，它的關鍵戰(zhàn)略要素之一是將PRS-332推進到臨床申請階段。其他四種腫瘤免疫學雙特異性藥物已被確定，目前正處于臨床前階段。

       9. 賽諾菲/再生元

       價值：高達21.7億美元，首付金6.4億美元

       公布日期：2015年7月8日

       概要：賽諾菲和再生元同意共同開發(fā)REGN2810 （后改名為cemiplimab），該藥物當時處在臨床1期階段，為PD-1抑制劑，雙方并會在臨床前研究基礎上在2016年開展其它候選藥物的臨床合作。合作雙方承諾各投入3.25億美元用于開發(fā)cemiplimab。

       補充信息：再生元在2月8日表示，計劃在第一季度完成cemiplimab在FDA上市申請的滾動提交工作，公司也期待著該機構就該申請作出決定。在2017年12月，再生元和賽諾菲宣布了關鍵的II期試驗EMPOWER-CSCC積極的頂線結果，該試驗評估了晚期皮膚鱗狀細胞癌患者接受cemiplimab治療的效果，結果顯示有46.3%的總應答率。同樣在去年12月，再生元和ISA制藥公司表示，他們將聯(lián)合資助和開展臨床試驗，評估cemiplimab與ISA公司ISA-101聯(lián)合使用的臨床效果，其中ISA-101是一種針對人乳頭瘤病毒16型(HPV 16)誘發(fā)的癌癥的免疫療法，治療宮頸癌和頭頸癌患者，該項合作的價值尚未披露。

       2017年9月，cemiplimab用于轉移性CSCC成人以及用于局部晚期或不可切除CSCC成人治療獲得美國FDA突破性療法認定。同樣在去年，啟動了一項臨床3期研究，以評估cemiplimab在非小細胞肺癌(NSCLC)和宮頸癌中的作用，一項對基底細胞癌的潛在關鍵性II期研究已開始。

       再生元還啟動了與Inovio制藥和Sillajen的合作。再生元和Inovio將進行與Inovio編碼多個抗原的T細胞激活免疫療法INO-5401和INO-9012的聯(lián)用研究，用于多形性膠質母細胞瘤的治療。與Sillagen將合作評估cemiplimab與Sillagen的溶瘤痘苗病毒Pexa-Vec聯(lián)合治療轉移性或晚期腎細胞癌的研究。

       8. 諾華/Xencor

       價值：高達25.6億美元，包括1.5億美元的首付金

       日期：2016年6月28日

       概要：諾華與Xencor達成協(xié)議將共同開發(fā)兩款T細胞雙特異性抗體，分別是用于急性髓細胞白血病治療的XmAb?14045以及用于B細胞惡性腫瘤治療的XmAb?13676。雙方公司共同承擔候選藥物全球開發(fā)成本，Xencor擁有美國地區(qū)商業(yè)化權益，諾華擁有美國以外地區(qū)的商業(yè)化權利。

       諾華公司還擁有所選擇的針對四個專利性靶標雙特異性項目的全球開發(fā)和商業(yè)化權益。這四個項目中的任一個，諾華均同意向Xencor支付多達2.5億美元的開發(fā)、監(jiān)管和銷售里程碑付款。此外，諾華公司還獲得了技術平臺全球范圍的非排他性許可，可以使用Xencor的Xmab FC技術進行研究、開發(fā)、商業(yè)化和制造針對多達10個靶標的抗體，這十個項目中的任一個，諾華均同意向Xencor支付多達7600萬美元的開發(fā)、監(jiān)管和銷售里程碑。

       Xencor也有資格獲得在美國境外銷售XmAb14045和XmAb13676的兩位數(shù)的版稅，以及四種雙特異性分子在世界范圍內銷售的一位數(shù)版稅-除非Xencor選擇開發(fā)其中一種分子并分擔成本和美國利潤，該公司還會獲得XmAb Fc分子全球銷售的低個位數(shù)版稅。

       補充信息：XmAb-14045正處于I期開放標簽、多劑量、劑量爬升研究中，以評估用于AML治療的安全性、耐受性和初步的抗腫瘤活性，初步數(shù)據(jù)預計將于今年公布，具體時間有待與諾華公司進行協(xié)調。XmAb-13676正處于臨床1期開放標簽，多劑量，劑量爬升研究，以評估B細胞惡性腫瘤治療的安全性，耐受性和初步的抗腫瘤活性，預計2018年或2019年初獲得數(shù)據(jù)，也將與諾華公司就時機選擇達成協(xié)議。

       7. 新基/Jounce Therapeutics

       價值：高達26億美元，包括預先支付的2.25億美元，以及新基公司的3600萬美元股權投資。

       日期：2016年7月19日

       概要：新基接受了聯(lián)合開發(fā)和商業(yè)化癌癥免疫療法的選擇，其中包括Jounce的主要候選藥物JTX-2011，一種針對IOS(誘導性T細胞共刺激物)的單克隆抗體，以及其他癌癥免疫療法。新基從Jance處獲得了4個早期項目，這些項目將從Jance科學轉化平臺產(chǎn)生的b細胞、調節(jié)T細胞和腫瘤相關巨噬細胞靶標中篩選出來。新基還有一個額外的選擇，可以共享PD-1候選藥物JTX-4014。合作協(xié)議的初始期限為四年，可另外延長三年。

       補充信息：JTX-2011去年進入了ICONIC研究的2期試驗部分，用于評估單藥或與Opdivo? (nivolumab)聯(lián)用治療多個實體腫瘤的效果，預計第二季度將公布初步療效數(shù)據(jù)。臨床2期聯(lián)合治療組的胃癌和三陰性乳腺癌已完成患者招募。這些腫瘤類型的初步療效數(shù)據(jù)已作為摘錄提交給2018屆美國臨床腫瘤學學會年會。

       今年，一項評估JTX-2011和CTLA-4抑制劑的聯(lián)合研究試驗預計將在ICONIC項目內啟動。此外，Jance還計劃在2018年度提交只有PD-1抗體JTX-4014的IND申請。

       6. 默克/輝瑞

       價值：28.5億美元，包括8.95億美元的首付金

       日期：2014年11月17日

       概要：默克同意聯(lián)合開發(fā)PD-L1檢查點抑制劑MSB 0010718C[后改名為Bavencio? (avelumab)，即PF-06834635]并將其商業(yè)化，該藥將作為單藥或與公司的其它腫瘤學療法進行聯(lián)合開發(fā)。

       補充信息：2月15日，默克和輝瑞公布稱，Bavencio臨床3期試驗JAVELIN Lung 200試驗失敗，該研究將Avelumab與多西他賽進行比較，治療含鉑的雙聯(lián)療法治療后進展的無法切除、復發(fā)或非轉移的非小細胞肺癌(NSCLC)。Bavencio沒有達到PD-L1陽性 (1%或更高)腫瘤患者總生存率的主要終點。

       去年，Bavencio的兩個適應癥獲得了FDA的快速批準，分別是晚期或轉移性尿路上皮癌以及靜脈注射應用于成人和12歲以上的轉移性默克爾細胞癌患兒。2017年，F(xiàn)DA授予Bavencio和輝瑞公司Inlyta? (axitinib)聯(lián)用治療晚期腎癌的突破性療法的指定。

       輝瑞在其2017年度報告中披露，截至2017年12月31日，它向默克支付了1.4億美元的里程碑付款，鑒于avelumab 于2017年在美國、歐盟和日本MCC的批準以及美國地區(qū)mUC適應癥的批準。

       5. 輝瑞/ Cellectis/ Servier

       價值：高達28.85億美元，包括前期的8000萬美元

       日期：2014年6月18日

       概要：輝瑞和Cellectis公司同意共同開發(fā)嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)癌癥免疫療法，雙方將利用Cellectis的CAR-T技術平臺，針對多種目標疾病進行開發(fā)研究。輝瑞擁有開發(fā)和商業(yè)化其選擇的15個靶標的CAR-T癌癥治療的專屬權利。兩家公司將針對Cellectis選擇的12項額外靶標中的4項進行臨床前研究，輝瑞有權優(yōu)先考慮這4項靶標。相應的，輝瑞將承擔這15個項目以及其余4項目的研發(fā)成本。Cellectis有資格獲得實現(xiàn)輝瑞選定的目標所產(chǎn)生的每種產(chǎn)品高達1.85億美元的開發(fā)、監(jiān)管和商業(yè)里程碑付款，外加任一產(chǎn)品的凈銷售的分級版稅。

       2015年11月，Servier以3.38億美元的價格從Cellectis獲得了UCART 19的獨家權益。隨后，Servier授予輝瑞在美國開發(fā)UCART 19并將其商業(yè)化的獨家權利（該交易的價值尚未被披露），同時保留了自己在世界其他地方的權利。

       補充信息：3月8日，兩家公司表示，他們將在3月18日至21日于葡萄牙里斯本舉行的歐洲血液和骨髓移植學會(EBMT)年會上，公布UCART 19的1期試驗結果。

       根據(jù)網(wǎng)上摘要，在一項對復發(fā)/難治性(r/r)B-ALL成人的研究中，UCART 19顯示了一個可接受的安全性和有希望的有效性結果，7例患者中有5例獲得了分子學緩解并將進行第二次干細胞移植。在第二項研究中，對5例CD19+ r/r B-ALL兒童患者進行了UCART 19的治療評估，其中2例分別于輸注UCART 19后7個月和8個月死亡，1例于治療后2.5個月死于移植相關并發(fā)癥，另2例已緩解。

       4. BMS/CytomX Therapeutics

       價值：高達28.88億美元，其中包括2億美元的首付金

       日期：2017年3月20日

       概要：2014年5月，在一項耗資12.42多億美元超過4項合作項目的腫瘤免疫治療合作中，BMS和Cytomx同意共同使用后者的Probody藥物發(fā)現(xiàn)平臺進行多達8個目標藥物（6個腫瘤領域，2個非腫瘤治療目標）的開發(fā)合作。CytomX授予BMS全球獨家開發(fā)和商業(yè)化八個靶標藥物的權利。作為回報，BMS同意提前支付CytomX 2億美元，外加研究資金，以及與實現(xiàn)發(fā)展、監(jiān)管和銷售里程碑相關的每個候選藥物至多4.48億美元的里程碑，以及BMS為每種產(chǎn)品商業(yè)化的凈銷售額所支付的分級版稅。

       補充信息：首個通過合作進入臨床的Probody 平臺產(chǎn)物BMS-986249正在進行臨床I/II期試驗(NCT 03369223)，該試驗將于第四季度啟動。該試驗旨在評估BMS-986249單藥或與BMS公司的Opdivo相結合用于進展和擴散的實體腫瘤治療。臨床的開展，使CytomX從BMS處獲得了1000萬美元里程碑付款。去年早些時候，BMS選擇了原始協(xié)議中BMS-986249和其他三個尚未進入臨床研究的腫瘤治療目標藥物。

       3. BMS/Nektar Therapeutics

       價值：超過36億美元，包括18億美元首付款

       日期：2018年2月14日

       概要：兩家公司將合作開發(fā)Nektar的主要免疫腫瘤學項目NKTR-214，其將與BMS的市場上的癌癥免疫療法Opdivo聯(lián)合以及與BMS的其他市場上銷售的癌癥免疫治療藥物Yervoy? (ipilimumab)聯(lián)合用于9種腫瘤類型的20多種適應癥治療中。這些腫瘤類型包括黑色素瘤、腎細胞癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、膀胱癌和三陰性乳腺癌。腎細胞癌和黑色素瘤的關鍵研究預計將在2018年中開始。BMS和Nektar還將同其他抗癌藥物一起進行聯(lián)合療法研究，這些藥物將來自任何一家公司和/或第三方。

       補充信息：這筆交易引發(fā)了一位分析師的猜測，即BMS可能很快收購Nektar。Mizuho Securities的Difei Yang表示：“BMS和Nektar之間的交易是Nektar投資者最關注的消息，我們認為這筆交易可能最終導致收購。” 針對Opdivo/NKTR-214 聯(lián)用PIVOT-02研究的積極數(shù)據(jù)以及正在進行中的PROPEL研究，Yang認為：由于PROPEL試驗數(shù)據(jù)預計在2018年下半年獲得，我們認為BMS在NKTR-214與Keytruda和Tecentriq聯(lián)用數(shù)據(jù)獲得之前采取了一種可行的方案。

       2. 默沙東/衛(wèi)材

       價值：達57.7億美元，包括前期3億美元付款

       日期：2018年3月8日

       概要：默沙東與衛(wèi)材將就Lenvima? (lenvatinib mesylate)單藥或與Keytruda? (pembrolizumab)聯(lián)用進行一些癌癥適應癥研究。兩家公司將共同開展Lenvima/Keytruda聯(lián)合用于11種涉及6類癌癥（子宮內膜癌，非小細胞肺癌，肝細胞癌，頭頸部癌，膀胱癌和黑色素瘤）治療的臨床研究，另外還含有一系列未公布的腫瘤類型研究。兩個月前，基于63%的總有效率和Ib/II期試驗中的其他積極結果(111/KEYNOTE-146研究)，兩家公司獲得了FDA關于LENVIMA/Keytruda聯(lián)合治療晚期和/或轉移性腎癌(RCC)的突破性療法認證。

       補充信息：日經(jīng)指數(shù)報道，衛(wèi)材首席執(zhí)行官HaruoNaito稱，默沙東的全球營銷實力將使LENVIMA成為一個價值數(shù)十億美元的重磅藥物。據(jù)路透社報道，在衛(wèi)材財政年度的前9個月(2017年4-12月)，Lenvima創(chuàng)造了234.77億日元(合2.2億美元)的收入。衛(wèi)材將利用合作的收益來加速阿爾茨海默病和癌癥治療的研究和開發(fā)。

       1. 默沙東/Ablynx

       價值：57.8億歐元(71.39億美元)

       日期：2015年7月22日

       概要：2014年2月，兩家公司達成了價值17億歐元（21億美元）的腫瘤免疫檢查點調節(jié)項目合作，本次價值40.8億歐元（50億美元）的合作為擴大性合作，雙方將共同研發(fā)12款另外的單域抗體片段或者Nanobodies類癌癥治療藥物。在此之后，默沙東將可選擇特定的候選藥物進行下一步開發(fā)。默沙東還將負責合作所產(chǎn)出項目的臨床開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化。

       補充信息：1月29日，Ablynx和賽諾菲宣布：賽諾菲計劃收購Ablynx(48億美元)，這筆交易旨在擴大賽諾菲的研發(fā)管線以及罕見血液疾病產(chǎn)品線。賽諾菲計劃以55.48美元/股收購Ablynx全部已發(fā)行普通股。

       在今年3月的投資者報告中，Ablynx透露，預計將于今年晚些時候開始其兩項因合作而產(chǎn)生的臨床研究。去年，Ablynx開始了一項針對雙特異性納米抗體的毒理學研究，這觸發(fā)了250萬歐元(310萬美元)的里程碑付款，公司還完成了納米抗體的第二次體內概念驗證研究。Ablynx還表示，迄今為止，它已經(jīng)從與默沙東的合作中收到了3300萬歐元(合4070萬美元)的首付款和600萬歐元(740萬美元)的臨床前里程碑付款。（新浪醫(yī)藥編譯/David）

       文章、圖片參考來源：Top 10 Immuno-Oncology Collaborations

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