急性淋巴細胞白血?。╝cute lymphoblastic leukemia，ALL）為起源于淋巴干祖細胞克隆增殖的血液系統(tǒng)惡性疾病，并且它是兒童中最常見的白血病類型。近日，附屬瑞金醫(yī)院、上海市血液學研究所、醫(yī)學基因組學國家重點實驗室的蒙國宇團隊與陳竺、陳賽娟團隊合作，針對B-ALL(急性B淋巴細胞白血病)致病基因DUX4/IGH展開了系列研究，闡明了DUX4/IGH如何驅(qū)動B-ALL發(fā)病的具體分子和結構生物學基礎。相關成果發(fā)表于血液學領域知名雜志Leukemia（IF=~12）。
位于4號染色體端粒上的DUX4基因序列插入到14號染色體上的免疫球蛋白重鏈（IGH）內(nèi)部，形成DUX4/IGH融合基因并異常高表達，其存在是B-ALL分類的一個重要新型標志物。DUX4蛋白是一個雙同源盒轉(zhuǎn)錄因子，包含氮端兩個識別DNA的同源結構域HD1和HD2，以及碳端招募相關轉(zhuǎn)錄因子的CTD結構域。DUX4的表達異常先前報道于面肩肱型肌營養(yǎng)不良癥（FSHD）。在本研究中，蒙國宇團隊通過分析ChIp-seq數(shù)據(jù)并挖掘出DUX4與下游靶基因結合的核心DNA序列。該團隊大膽假設，DUX4/IGH癌蛋白與靶點基因結合可能是白血病發(fā)病的重要節(jié)點事件，并通過結構生物學為重要切入點，探究DUX4/IGH引發(fā)白血病的致病機理。申請人團隊首先通過晶體學手段解析出2種不同的DUX4結構，即不與DNA底物結合的Apo-DUX4和與DNA結合的DUX4-DNA復合物結構。然后，通過結構比對確認DUX4/IGH與靶基因（TAATCTAAT）結合的方式和相互作用的空間位點。在結構生物學的基礎上，通過定點突變，在分子、細胞和動物水平上分別進行功能驗證。研究結果一致指出，DUX4-DNA的結合對白血病發(fā)病有非常重要的意義：破壞DUX4與DNA的結合將嚴重抑制DUX4/IGH對靶基因的激活，進而破壞DUX4/IGH對B細胞的分化抑制、增殖效應等癌蛋白功能。
這項研究在一定程度上闡釋了DUX4/IGH在B-ALL中的發(fā)病機制。改變或抑制其與DNA的相互作用可能會抑制白血病的發(fā)生，從而為治療該類白血病提供新的靶點，同時也為白血病的治療提供新思路。蒙國宇研究員和陳賽娟研究員為該文共同通訊作者，博士研究生董雪、博士后張偉娜、博士后武海燕和副研究員黃金艷為共同第一作者。
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