關(guān)于抗體藥事：最近幾年，醫(yī)學(xué)界最熱的詞語(yǔ)無(wú)疑是“精準(zhǔn)醫(yī)療”，以靶向藥物和免疫藥物為代表的新一代藥物正在改變包括癌癥在內(nèi)的多種疑難疾病的治療觀念。尤其是抗體類藥物，更是在腫瘤治療等多個(gè)領(lǐng)域大放異彩。截至2017年年底，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)抗體藥70多個(gè)，特別是2014-2017年間就批準(zhǔn)了30多個(gè)。而在市場(chǎng)方面，從2012年到2017年，抗體藥銷售每年增長(zhǎng)率基本在10%以上，大大高于制藥行業(yè)平均增長(zhǎng)水平，市場(chǎng)規(guī)模已經(jīng)達(dá)到千億美元級(jí)別。

       整個(gè)抗體藥產(chǎn)業(yè)正處于一個(gè)令人激動(dòng)的Turning Point時(shí)期!因此貝殼社將推出“抗體藥事”專欄，專門關(guān)注抗體藥領(lǐng)域的技術(shù)創(chuàng)新、研發(fā)進(jìn)展、產(chǎn)業(yè)變革。以下為正文，enjoy：

       2018年1月29日，巨頭賽諾菲和比利時(shí)藥企Ablynx簽署一項(xiàng)最終協(xié)議，以每股45歐元、總價(jià)39億歐元(48億美元)成功收購(gòu)Ablynx，成為賽諾菲在1月內(nèi)發(fā)起的第二筆大收購(gòu)，該交易獲得雙方董事會(huì)的一致認(rèn)可。其實(shí)對(duì)Ablynx垂涎已久的還有諾和諾德，但因26億歐元報(bào)價(jià)不敵賽諾菲而慘遭Ablynx拒絕，最終Ablynx選擇了賽諾菲。

       納米抗體(nanobody)是新一代生物制品，而Abylnx是比利時(shí)研發(fā)納米抗體的知名藥物公司，于2001年成立，是全球該領(lǐng)域的領(lǐng)軍企業(yè)和技術(shù)佼佼者。被收購(gòu)前Ablynx一直與全球知名藥企巨頭合作，包括艾伯維、勃林格殷格翰、億騰醫(yī)藥、諾華、諾和諾德、默克、默沙東、賽諾菲、日本大正制藥等。迄今為止，Ablynx已在血液學(xué)，炎癥，免疫腫瘤學(xué)、呼吸系統(tǒng)疾病等眾多疾病中獲得45項(xiàng)專利或合作專利，其中8個(gè)納米抗體已進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)階段。

       2017年2月，Abylnx已向歐洲藥品管理局(EMA)提交了納米抗體藥物caplacizumab(ALX-0081)的上市許可申請(qǐng)(MAA)，同年10月公布caplacizumab達(dá)到3期試驗(yàn)的主要終點(diǎn)，數(shù)據(jù)顯示藥物能使aTTP(獲得性血栓性血小板減少性紫癜)復(fù)發(fā)幾率降低67%，同時(shí)結(jié)果支持藥物安全性。專家表示如果caplacizumab獲批，將成為aTTP疾病的首選治療藥物，并有望在2018上半年于歐盟上市，明年將推廣至美國(guó)。

       據(jù)報(bào)道，aTTP患者會(huì)發(fā)生威脅生命的復(fù)發(fā)性嚴(yán)重血栓，而caplacizumab是一種強(qiáng)效選擇性雙價(jià)抗vWF納米抗體，能阻斷超大vWF(血管性血友因子)多聚體(ULvWF)與血小板的相互作用，即阻止血小板在vWF鏈上積蓄，從而阻止血小板聚集和微小血凝塊的形成，避免血栓發(fā)生、也能治療嚴(yán)重的血小板減少癥、組織缺血和器官功能障礙等癥狀。

       實(shí)際上，早于2017年7月，賽諾菲就看上孤兒藥caplacizumab，并與Abylnx簽署一項(xiàng)24億歐元的協(xié)議。如今心愿達(dá)成，賽諾菲將借助Abylnx捷足先登，繼續(xù)開(kāi)拓納米抗體技術(shù)平臺(tái)加強(qiáng)研發(fā)優(yōu)勢(shì)。

       賽諾菲的首席執(zhí)行官Olivier Brandicourt表示：“通過(guò)Ablynx，我們能不斷推進(jìn)研發(fā)戰(zhàn)略轉(zhuǎn)型，擴(kuò)大后期管道，并加強(qiáng)我們罕見(jiàn)血液疾病發(fā)展平臺(tái)。”在賽諾菲看來(lái)，Ablynx的核心技術(shù)主要實(shí)現(xiàn)了利用單一多特異性分子解決多種疾病的創(chuàng)新目標(biāo)。

       賽諾菲歷來(lái)專注**研發(fā)，聚焦罕見(jiàn)病和長(zhǎng)期慢性疾病的治療和預(yù)防。如今公司平臺(tái)增加了caplacizumab，能穩(wěn)固其在罕見(jiàn)血液疾病中的領(lǐng)先地位。今年1月，賽諾菲還以116億美元價(jià)格收購(gòu)血友病領(lǐng)域的藥企Bioverativ，打破美國(guó)近7年的交易金額記錄，并就血友病而言，賽諾菲還與Alnylam合作開(kāi)發(fā)了治療血友病的RNA干涉(RNA i)藥物fitusiran，這一系列舉措表明賽諾菲加碼罕見(jiàn)病意圖明顯，將重點(diǎn)布局罕見(jiàn)病。

       其次賽諾菲收購(gòu)Ablynx另有企圖。眾所周知，慢性肺炎疾病是常見(jiàn)的呼吸道疾病，呼吸道合胞病毒(RSV)就是一種可導(dǎo)致肺炎的傳染性病毒。Ablynx研發(fā)了一種吸入型抗RSV的納米抗體藥物ALX-0171，目前正處于臨床2b階段。

       恰好賽諾菲也有相關(guān)RSV的巴斯德在研項(xiàng)目，如果兩者相輔相成就能碰撞出新火花，有望帶來(lái)潛在的新療法，為疾病突破帶來(lái)希望。所以賽諾菲正是看重了納米抗體在罕見(jiàn)病和慢性病方面的巨大價(jià)值，才舍得下血本收購(gòu)Ablynx。

       據(jù)說(shuō)，賽諾菲并非一直都出手大方。2016年就因收購(gòu)美國(guó)加州的癌癥藥企Medivation，而失去投資Prizer的機(jī)會(huì)，并且與瑞士生物科技公司Actelion的收購(gòu)也失之交臂，被強(qiáng)生搶先下手。為此賽諾菲被外界評(píng)價(jià)為缺少魄力和勇氣。不過(guò)事實(shí)勝于雄辯，賽諾菲今年1月份164億美元的巨額斥資足以證明它不是不動(dòng)，只是擇機(jī)而動(dòng)。

       納米抗體最早由比利時(shí)科學(xué)家發(fā)現(xiàn) ，并將成果刊登在1993 年的Nature上。研究者欣喜發(fā)現(xiàn)駱駝血液中的抗體有一半沒(méi)有輕鏈，屬于重鏈抗體，大小只有常規(guī)抗體的約十分之一，但依然能緊密結(jié)合抗原靶標(biāo)。

       這種迷你抗體只包含一個(gè)重鏈可變區(qū)(variable domain of heavy chain of HCAb, VHH)和兩個(gè)常規(guī)的CH2與CH3區(qū)，其中VHH也成為目前已知的可結(jié)合目標(biāo)抗原的最小單位。

       比較兩種抗體特點(diǎn)，傳統(tǒng)抗體藥有諸多弊端，如研發(fā)周期長(zhǎng)，生產(chǎn)成本高，藥物價(jià)格昂貴且難以大規(guī)模生產(chǎn)復(fù)制，結(jié)構(gòu)復(fù)雜不穩(wěn)定，易污染和降解;而輕巧的納米抗體相反，很容易獲得，克隆制備簡(jiǎn)單且可溶性高、穩(wěn)定性好，在人體中具有弱免疫原性，能更易被人體吸收，從而大幅節(jié)省成本。目前納米抗體在治療時(shí)，能克服傳統(tǒng)方法難以解決的靶點(diǎn)、慢病用藥患者副作用大等問(wèn)題，所以臨床價(jià)值和市場(chǎng)潛力巨大。

       但另一方面，納米抗體的小尺寸也有不利之處，因其能快速被血液循環(huán)排出體外，所以藥物清除率過(guò)高，這點(diǎn)同樣阻礙治療，因此科研人員研究將納米抗體應(yīng)用于分子成像技術(shù)，以更好發(fā)現(xiàn)病灶或靶標(biāo)。如德國(guó)ChromoTek就研發(fā)了Nano-Boosters，將納米抗體與熒光染料基因共價(jià)偶聯(lián)，其小于2nm的抗原表面標(biāo)簽?zāi)芟蚰繕?biāo)精確位移，在超分辨率顯微鏡中準(zhǔn)確定位靶標(biāo)。

       除了首屈一指的外企Ablynx，中國(guó)也有企業(yè)積極開(kāi)發(fā)納米抗體，如深圳國(guó)創(chuàng)納米抗體技術(shù)公司、蘇州博生吉(安科)公司、蘇州康寧杰瑞公司等。其中博生吉研發(fā)了CD7納米抗體，能精準(zhǔn)靶向遞送生物活性藥，表現(xiàn)出良好的殺瘤效果，而康寧杰瑞宣布與東南大學(xué)共建納米抗體噬菌體展示篩選平臺(tái)，致力納米抗體研究。

       賽諾菲收購(gòu)案從側(cè)面反映出，全球藥企巨頭在生物藥風(fēng)靡全球的新形勢(shì)下，急切尋找和挖掘新一代技術(shù)，尤其是小型競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的先進(jìn)成果，將其納入囊中不僅能占領(lǐng)市場(chǎng)先機(jī)，也有利于恢復(fù)自身企業(yè)近年來(lái)增長(zhǎng)低迷的傳統(tǒng)業(yè)務(wù)。

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