數(shù)據(jù)總覽

       死亡率 VS. 上市新藥數(shù)量

       有無(wú)新藥可用，決定死亡率高低

       無(wú)疑，以CAR-T和PD-1/PD-L1為代表的抗腫瘤藥依然是最近一年最受矚目的新藥研發(fā)領(lǐng)域。隨著大量創(chuàng)新藥和治療手段運(yùn)用于臨床，腫瘤的治療水平逐步提升。美國(guó)癌癥學(xué)會(huì)于2017年發(fā)表的《Cancer Statistics， 2017》指出，在過(guò)去的二十多年里，美國(guó)癌癥總體死亡率下降了25%。

       與之相對(duì)的是，同樣發(fā)表于2017年的中國(guó)最新癌癥數(shù)據(jù)則顯示中國(guó)癌癥死亡率依然在攀升。數(shù)據(jù)顯示，相比于世界平均102.4/10萬(wàn)的死亡率，中國(guó)122.2/10萬(wàn)的死亡率明顯偏高，高居全球第29位（見(jiàn)圖1）。死亡率較高的原因與中國(guó)的癌癥譜系和體檢篩查意識(shí)水平等有關(guān)，但更為重要的是診療水平相對(duì)落后。

       診療水平和歐美差距較大的重要原因無(wú)疑是無(wú)藥可用，大量在西方得到臨床高度認(rèn)同的抗腫瘤藥物由于種種原因還未進(jìn)入中國(guó)。IMS最新發(fā)布的《Global Oncology Trends 2017》提示，2011-2016年全球上市的42個(gè)抗腫瘤新藥僅有4個(gè)在中國(guó)獲批，與之相對(duì)的是，歐美大多數(shù)國(guó)家獲批數(shù)量都在20個(gè)以上，其中美國(guó)更是高達(dá)37個(gè)（見(jiàn)圖2）。

       抗腫瘤熱門靶點(diǎn)TOP15：

       225個(gè)藥物新獲批或有望近期獲批

       隨著分子腫瘤學(xué)研究的日益深入以及基因測(cè)序帶來(lái)的精準(zhǔn)醫(yī)療日趨完善，抗腫瘤研究近年來(lái)取得了大量突破性進(jìn)展，一系列針對(duì)腫瘤免疫逃亡、信號(hào)通路分子、細(xì)胞周期依賴性蛋白等靶點(diǎn)的創(chuàng)新藥物上市或進(jìn)入中后期臨床。根據(jù)Cortellis數(shù)據(jù)，2017年在主流市場(chǎng)（指：美國(guó)、歐盟、英國(guó)、日本和中國(guó)）獲批或至少進(jìn)入Ⅱ期臨床研究階段的抗腫瘤藥物共有617個(gè)，占所有治療領(lǐng)域的近一半。其中創(chuàng)新藥物數(shù)量位居前15位的抗腫瘤靶點(diǎn)一共有225個(gè)藥物新獲批或有望于近期獲批（見(jiàn)圖3）。

       腫瘤免疫（IO）是近幾年和未來(lái)很長(zhǎng)一段時(shí)間最熱的抗腫瘤研究領(lǐng)域，包括以CAR-T為代表的細(xì)胞免疫治療和以PD-1/L1為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑都有眾多的在研產(chǎn)品序列。

       國(guó)內(nèi)研發(fā)方面，包括細(xì)胞免疫在內(nèi)大部分靶點(diǎn)均表現(xiàn)不錯(cuò)，在國(guó)家新藥創(chuàng)制政策導(dǎo)向以及國(guó)內(nèi)創(chuàng)新企業(yè)、研究機(jī)構(gòu)和歸國(guó)研究人員的共同努力下，中國(guó)抗腫瘤藥物研究正在快速追趕全球的步伐。

       腫瘤免疫

       不止是CAR-T、PD-1/PD-L1

       腫瘤免疫是目前抗腫瘤治療最活躍的領(lǐng)域，最為活躍的三大類別中：抗腫瘤治療**是激發(fā)體內(nèi)的免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞主動(dòng)攻擊（如前列腺癌治療**Provenge）；免疫檢查點(diǎn)抑制劑是阻斷免疫逃亡機(jī)制，讓免疫系統(tǒng)恢復(fù)對(duì)腫瘤細(xì)胞的攻擊（如PD-1/L1）；腫瘤細(xì)胞免疫是改造免疫細(xì)胞，讓免疫細(xì)胞“學(xué)會(huì)”識(shí)別腫瘤細(xì)胞并進(jìn)行攻擊（如CAR-T）。

       細(xì)胞免疫

       除了CAR-T，還有哪些值得關(guān)注的靶點(diǎn)？

       為什么CAR-T能大熱？

       巨大突破的CAR-T也有缺陷？

       百花齊放

       腫瘤細(xì)胞免疫目前的研究屬于百花齊放，包括CAR-NK療法、TIL療法、γδT療法和EBV相關(guān)T細(xì)胞療法等。不過(guò)，并非所有的過(guò)繼性細(xì)胞免疫療法都有望成功，比如曾備受關(guān)注的DC-CIK就基本被證明無(wú)效。最有望取得成功的還是TCR-T和CAR-T。筆者整理出2017年獲批和部分值得關(guān)注的在研細(xì)胞免疫藥物，見(jiàn)表1。

       TCR-T也有望成功

       TCR-T是T細(xì)胞受體（TCR）嵌合型T細(xì)胞療法，其大致的作用機(jī)制是尋找對(duì)癌細(xì)胞抗原有特異性攻擊能力的T細(xì)胞，進(jìn)行改造以加強(qiáng)TCR對(duì)癌細(xì)胞抗原的攻擊能力。目前TCR-T主要針對(duì)的癌細(xì)胞抗原包括MART（黑色素瘤相關(guān)抗原）、NY-ESO-1（癌-睪丸抗原-1）和WT1（Wilms腫瘤抗原1），目前共有10個(gè)TCR-T藥物正在開(kāi)展臨床Ⅱ期、Ⅲ期研究。

       其中Immunocore針對(duì)一種罕見(jiàn)眼部惡性腫瘤葡萄膜黑色素瘤的TCR-T藥物IMCgp100已經(jīng)進(jìn)行到Ⅲ期臨床；而GSK針對(duì)NY-ESO-1的TCR-T藥物GSK-3377794已獲得FDA的BTD（breakthrough therapy designation），該藥針對(duì)黑色素瘤的Ⅱ期臨床研究有60%的患者產(chǎn)生響應(yīng)，總有效率為50%；此外細(xì)胞免疫領(lǐng)先企業(yè)JUNO（剛被Celgene收購(gòu)）的JTCR016主要針對(duì)WT1靶點(diǎn)，該藥針對(duì)肺癌等多個(gè)實(shí)體瘤均處于Ⅱ期臨床階段。

       CAR-T的“優(yōu)”與“缺”

       相比于TCR-T，CAR-T無(wú)疑更為火熱，在不久前ASCO公布的2018年臨床腫瘤治療進(jìn)展，CAR-T獲得了年度最重要進(jìn)展。2017年諾華的Tisagenlecleucel-T和Kite（已被吉利德收購(gòu)）的Yescarta（Axicabtagene ciloleucel）相繼獲得了FDA的批準(zhǔn)，兩藥的連續(xù)獲批標(biāo)志著過(guò)繼細(xì)胞免疫治療尤其是CAR-T對(duì)大眾而言不再是一個(gè)專業(yè)的研發(fā)相關(guān)名詞，未來(lái)更多將成為一個(gè)重要的腫瘤治療手段。

       當(dāng)一部分媒體對(duì)47.5萬(wàn)美元的治療費(fèi)用喋喋不休時(shí)，筆者更關(guān)注到它帶來(lái)的奇跡。女孩Emily一度因難治性白血病無(wú)藥可醫(yī)生命垂危，不過(guò)作為首個(gè)嘗試CAR-T的兒童，治療后“Emily的骨髓正常，癌癥沒(méi)了”。

       CAR-T與TCR-T不同，它直接將T細(xì)胞原有的受體替換為對(duì)腫瘤具有特異性的抗體。如果說(shuō)TCR-T是一種改良，那么CAR-T就是一種革命。作為獲得FDA批準(zhǔn)以及BTD認(rèn)定的品種，Tisagenlecleucel-T和Axicabtagene ciloleucel都擁有卓越的療效。羅列幾個(gè)數(shù)據(jù)，比如難治性淋巴瘤82%的客觀應(yīng)答率，51%的完全緩解率，還有難治ALL的79%的一年緩解率。

       除了已上市的兩大品種，還有數(shù)十個(gè)CAR-T處于臨床Ⅲ期，包括2個(gè)獲得BTD的藥物L(fēng)isocabtagene maraleucel和AU-105。JUNO在JUNO-15失敗后依然擁有Lisocabtagene maraleucel，該藥對(duì)難治性ALL的完全緩解率高達(dá)91%；AU-105靶向多種抗原，有望在成骨肉瘤適應(yīng)癥中取得突破。

       盡管CAR-T療法為腫瘤治療帶來(lái)了巨大突破，但其還存在一系列缺陷。首先，安全性問(wèn)題不容忽視。CAR-T領(lǐng)域曾經(jīng)領(lǐng)先的兩個(gè)品種JUNO-15和UCART123都因?yàn)閲?yán)重不良反應(yīng)導(dǎo)致研究被叫停，包括細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）、神經(jīng)系統(tǒng)**和B細(xì)胞發(fā)育障礙在CAR-T治療中都較為常見(jiàn)，一旦處理不慎將導(dǎo)致受試者死亡。其次，目前最為成熟的CAR-T療法依舊依賴CD19，這導(dǎo)致CAR-T在實(shí)體瘤依然沒(méi)有獲得突破。此外，過(guò)于個(gè)性化、治療等待時(shí)間較長(zhǎng)以及過(guò)于高昂的費(fèi)用等，導(dǎo)致該療法在實(shí)際臨床推廣中存在巨大問(wèn)題。因此，對(duì)于細(xì)胞免疫療法而言，我們還期待更多成熟的解決方案。

       中國(guó)功夫

       中國(guó)的細(xì)胞免疫治療尤其是CAR-T的發(fā)展極快，有數(shù)據(jù)顯示中國(guó)的細(xì)胞免疫治療研究?jī)H次于美國(guó)，遠(yuǎn)超歐洲和日本。中國(guó)的制藥企業(yè)和抗癌臨床機(jī)構(gòu)似乎對(duì)CAR-T異常青睞，至少有十余家國(guó)內(nèi)企業(yè)或醫(yī)療機(jī)構(gòu)的CAR-T療法啟動(dòng)臨床，包括西比曼生物、廣州博生吉、康愛(ài)生物、邦耀生物、軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院和西南醫(yī)院等。此外，復(fù)星醫(yī)藥和藥明康德還分別和Kite以及Juno成立了合資企業(yè)共同進(jìn)行CAR-T的國(guó)內(nèi)開(kāi)發(fā)。目前國(guó)內(nèi)正在開(kāi)展的CAR-T臨床研究合計(jì)高達(dá)數(shù)十項(xiàng)。

       免疫檢查點(diǎn)抑制劑

       為什么說(shuō)PD-1/L1閃耀了抗腫瘤治療？

       非PD-1/L1的免疫檢查點(diǎn)抑制劑中，

       哪些靶點(diǎn)可以成為PD-1/L1的補(bǔ)充？

       免疫就是一種識(shí)別“自我”和“非我”的過(guò)程，為了避免對(duì)需要保護(hù)的組織器官產(chǎn)生錯(cuò)誤的免疫應(yīng)答，免疫系統(tǒng)會(huì)通過(guò)免疫檢查點(diǎn)抑制過(guò)度反應(yīng)。然而免疫檢查點(diǎn)也參與了腫瘤逃亡機(jī)制，腫瘤細(xì)胞通過(guò)免疫檢查點(diǎn)可以“騙取”人體免疫系統(tǒng)避免對(duì)腫瘤細(xì)胞攻擊。

       腫瘤免疫治療的概念早在數(shù)十年前就已被提出，但直到免疫檢查點(diǎn)抑制劑研發(fā)尤其是PD-1抑制劑的上市，腫瘤免疫治療時(shí)代才真正到來(lái)。

       PD-1/L1光芒四射

       筆者整理出2017年獲批和值得關(guān)注的在研免疫檢查點(diǎn)抑制劑，見(jiàn)表2。PD-1抑制劑不是最早上市的免疫檢查點(diǎn)藥物，在此之前以伊匹單抗為代表的CTLA-4抑制劑率先獲批，該藥對(duì)黑色素瘤的治療帶來(lái)了極大突破。然而，正當(dāng)我們期待CTLA-4抑制劑在其他癌癥的表現(xiàn)時(shí)，PD-1類藥物橫空出世。

       相比于CTLA-4抑制劑，PD-1/L1抑制劑在黑色素瘤治療中不僅有更卓越的療效表現(xiàn)，更為關(guān)鍵的是PD-1類藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞特異性更強(qiáng)，因此擁有更高的安全性。

       2014年BMS的Opdivo（Nivolumab）和默沙東Keytruda（Pembrolizumab）相繼獲得了FDA的批準(zhǔn)，兩個(gè)藥如絕代雙驕閃耀抗腫瘤市場(chǎng)。業(yè)內(nèi)對(duì)產(chǎn)品的預(yù)期隨著一個(gè)又一個(gè)適應(yīng)癥獲批一次又一次調(diào)高，兩個(gè)品種都被預(yù)測(cè)年銷售額超百億美元。僅在2017年，Nivolumab就獲得了其第7到第10個(gè)適應(yīng)癥，包含尿路上皮癌、結(jié)直腸癌、胃癌和肝細(xì)胞癌，此外2017年10月，該藥也率先啟動(dòng)了國(guó)內(nèi)的上市申請(qǐng)。Pembrolizumab在2017年更是在朋友圈被刷屏成了“網(wǎng)紅”，Keytruda被批準(zhǔn)用于治療攜帶微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（microsatellite instability-high，MSI-H）或錯(cuò)配修復(fù)缺陷（deficient mismatch repair，dMMR）的成人和兒童實(shí)體瘤，這可是FDA第一次完全不根據(jù)腫瘤的器官分類而根據(jù)分子標(biāo)志物批準(zhǔn)腫瘤適應(yīng)癥。

       在Nivolumab和Pembrolizumab之后，又陸續(xù)有3個(gè)PD-1/L1抑制劑獲批，其中僅2017年就新批了兩個(gè)產(chǎn)品。默克雪蘭諾和輝瑞聯(lián)合研發(fā)的Avelumab是首個(gè)獲批用于一種名為默克爾細(xì)胞癌的罕見(jiàn)皮膚癌，當(dāng)然作為PD-L1，該藥并不局限于這一罕見(jiàn)病適應(yīng)癥，緊接著Avelumab又批準(zhǔn)用于膀胱癌。阿斯利康和Celgene共同研發(fā)的Durvalumab最先被批準(zhǔn)用于晚期膀胱癌，不久前剛剛公布的其針對(duì)非小細(xì)胞肺癌的Ⅲ期研究則更引人矚目，其可延長(zhǎng)肺癌患者無(wú)進(jìn)展生存期接近1年。

       非PD-1類也很活躍

       免疫檢查點(diǎn)抑制劑的研發(fā)非常活躍，目前有24個(gè)Ⅱ期以上研究階段的在研品種，再生元和賽諾菲開(kāi)發(fā)的Cemiplimab是又一個(gè)取得突破性療法認(rèn)定（BTD）的品種，該藥可以顯著改善皮膚鱗狀細(xì)胞癌，其中整體緩解率為46%以上。鑒于PD-1類藥物研究已經(jīng)逐步成熟，故非PD-1類免疫檢查點(diǎn)藥物也日益受到關(guān)注。包括諾華的TIM-3抑制劑MBG-453和LAG-3抑制劑LAG-525，BMS的LAG-3抑制劑Relatlimab和TIGIT抑制劑BMS-986207，以及Celgene的ICOS激動(dòng)劑JTX-2011等新機(jī)制藥物，都有望成為PD-1的補(bǔ)充。

       不過(guò)，目前最熱的免疫檢查點(diǎn)新靶點(diǎn)還是IDO（Indoleamine-pyrrole-2，3-dioxygenase）。研究發(fā)現(xiàn)IDO酶往往在腫瘤細(xì)胞有較高表達(dá)，并導(dǎo)致免疫逃亡更為嚴(yán)重，因此抑制IDO酶能有效降低免疫逃亡，而聯(lián)合PD-1/L1抑制劑可以產(chǎn)生更強(qiáng)的抗癌作用。IDO抑制劑目前的領(lǐng)先品種是Incyte的Epacadostat，該藥和Pembrolizumab聯(lián)用針對(duì)多個(gè)腫瘤的研究都已進(jìn)入Ⅲ期臨床，初步研究結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥顯著優(yōu)于單用PD-1。

       中國(guó)功夫

       國(guó)內(nèi)免疫檢查點(diǎn)抑制劑正在高速追趕，業(yè)內(nèi)備受關(guān)注的信達(dá)生物的IBI-308已經(jīng)完成了臨床研究，成為首個(gè)申報(bào)上市的國(guó)產(chǎn)PD-1抑制劑。此外百濟(jì)神州的BGB-A317、恒瑞的SHR-1210和君實(shí)生物的JS-001等PD-1抑制劑都已進(jìn)入Ⅱ、Ⅲ期臨床。

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