Kadmon公司近日宣布了一項正在進行中的2期臨床試驗的頂線結(jié)果，這項研究旨在評估該公司的ROCK2（Rho-associated coiled-coil kinase 2）激酶抑制劑KD025在特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）患者中的療效和安全性。這些IPF患者之前使用過（或被提供過）吡非尼酮（pirfenidone）和/或nintedanib治療。數(shù)據(jù)顯示KD025的耐受性良好，并表現(xiàn)出臨床益處，在第24周時患者的用力肺活量（FVC）的平均下降量為48毫升，而接受支持治療（BSC）患者的平均下降量為175毫升，絕對差值為127毫升，相對差異為73％。
FVC亦稱時間肺活量，指的是受試者盡力吸氣后再盡快呼氣所能呼出的氣量，它是一種肺功能指標，在IPF患者中，較少FVC的下降量意味著較小的肺部功能喪失，也即較少的疾病進展。Kadmon計劃在2018年5月的美國胸科學會（ATS）國際會議上公布這項研究的結(jié)果。
IPF是一種發(fā)生在肺部，不可逆的進行性纖維化疾病，隨著病情進展會導致患者肺功能逐步喪失，最后可能因為肺部組織疤痕密布而導致患者死于呼吸衰竭。據(jù)估計，全世界大約有500萬人患有這種疾病，在美國大約有8萬例，每年至少有3萬新增病例。該疾病常發(fā)生于50-70歲的人群，主要癥狀有呼吸急促、干咳、體重減少、疲勞或乏力、胸口不適等等。IPF的發(fā)病機制尚未完全闡明，但目前被認為是環(huán)境對肺氣道內(nèi)層的反復傷害，以及由此導致的異常傷口愈合反應引起的。從診斷時算起，患者的中位生存期為3至5年。IPF的治療手段相當有限，目前唯一能治愈的辦法是換肺手術(shù)，而這種方法僅適用于極少數(shù)的患者。因此，IPF患者群體急需能提供臨床益處的新療法。
IPF的誘因可能是肌體損傷。肌體對損傷的應答涉及多種細胞（比如上皮細胞、成纖維細胞、內(nèi)皮細胞和巨噬細胞等）的肌動蛋白細胞骨架的重組，而肌動蛋白絲（actin filament）的組裝和肌動球蛋白（actomyosin）的收縮則由ROCK家族蛋白質(zhì)（包括ROCK1和ROCK2）指導調(diào)控。之前的研究顯示，ROCK家族蛋白會在IPF患者以及這種疾病的動物模型肺部激活，而 ROCK抑制劑可以預防這些模型中的組織纖維化過程，并且能誘導已經(jīng)建立的纖維化出現(xiàn)消退。Kadmon的KD025就是ROCK2的口服選擇性抑制劑，多項研究表明，KD025能調(diào)節(jié)纖維化過程和異常的免疫反應。
這次發(fā)布的結(jié)果來自于一項開放標簽的2期臨床研究KD025-207，先前使用過（或被提供過）吡非尼酮和/或nintedanib的患者按2：1的比例，隨機接受KD025 每日400mg的單藥治療，或者支持治療。該研究的主要終點是KD025的安全性和耐受性，以及患者FVC從基線到24周的變化。在24周的研究結(jié)束后，患者可以選擇繼續(xù)使用KD025治療。
截止至2018年2月1日，已有20名可評估患者完成了24周的KD025治療，BSC組也有9名可評估患者完成了24周的隨訪。參與試驗的患者中，約有44％接受過吡非尼酮和/或nintedanib治療。實驗結(jié)果顯示：
24周時，KD025組患者的FVC中位數(shù)下降為48mL，而BSC組患者的中位數(shù)下降175mL，相對差異為73％。
KD025組患者從基線至第24周預測的FVC％中位下降為1％，而BSC組患者的中位下降為2％，相對差異為50％。
KD025治療減少了IPF病情進展的患者比例：在24周時，有20％的KD025組患者預測FVC％下降≥5％，而BSC組患者中的比例是44％，相對差異為55％。
與參與試驗前一年相比，KD025組患者的年均FVC下降幅度減低： KD025組患者在接受治療前的FVC平均年下降量為126 mL，而在治療24周后，F(xiàn)VC平均年下降量降低為32 mL。
KD025耐受性良好，沒有出現(xiàn)與藥物相關的嚴重不良事件。此外，接受KD025治療24周的患者中，有90％選擇了在第24周后繼續(xù)使用KD025治療。
“KD025是通過抑制ROCK這類調(diào)節(jié)纖維化的蛋白來治療IPF這種新機制的代表，”該項研究負責人、匹茲堡大學醫(yī)學中心（University of Pittsburgh Medical Center）的Kevin F. Gibson博士評論說：“在這個概念驗證性試驗中，KD025已經(jīng)在24周時展現(xiàn)出臨床益處并且耐受性良好，這可能為IPF患者提供了新的治療選擇。”
“我們對這些結(jié)果很滿意，這些結(jié)果證明了KD025在IPF患者中的藥效和耐受性，包括之前已接受過獲批藥物治療的患者，”Kadmon公司總裁兼首席執(zhí)行官Harlan W. Waksal博士表示：“這些發(fā)現(xiàn)支持了在IPF患者中使用ROCK抑制劑的治療潛力，并進一步肯定了Kadmon的ROCK抑制劑平臺，該平臺目前正被應用于治療纖維化疾病以及炎癥類疾病等等。”
我們祝賀Kadmon的成功，也希望這款新的抑制劑能為飽受IPF之苦的患者帶來病情的改善。
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