近年來，隨著人均壽命的延長(zhǎng)，癌癥越來越多的出現(xiàn)在我們身邊，從《柳葉刀》雜志公布的2016全球疾病負(fù)擔(dān)研究數(shù)據(jù)來看，癌癥已經(jīng)成為人類生命的第二大殺手。肺癌不論是發(fā)病率還是致死率，都高踞第一名寶座，令人談之色變聞之喪膽。在此嚴(yán)峻的形勢(shì)下，無數(shù)科學(xué)家都競(jìng)相走上抗癌攻堅(jiān)的道路。在眾多藥學(xué)工作者中，有位華裔女科學(xué)家顯得格外與眾不同，她以科研工作者的身份站在數(shù)位女高管的身邊登上了《華爾街日?qǐng)?bào)》，她不僅是第一代間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑——克唑替尼的主導(dǎo)發(fā)明人，她還帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)研發(fā)了第三代和第四代ALK抑制劑，開啟了非小細(xì)胞肺癌精準(zhǔn)治療，長(zhǎng)期生存的時(shí)代新篇章。她就是崔景榮。

       崔景榮(Jingrong Jean Cui)

       崔景榮博士畢業(yè)于俄亥俄州立大學(xué)有機(jī)化學(xué)專業(yè)，曾在輝瑞(Pfizer)公司領(lǐng)導(dǎo)腫瘤藥物研發(fā)長(zhǎng)達(dá)14年(其中4年在SUGEN)。在輝瑞工作期間，崔景榮博士帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)研發(fā)了肺癌新藥Crizotinib(商品名Xalkori)，并因此榮獲2011年的輝瑞創(chuàng)新獎(jiǎng)及第38屆美國年度國家發(fā)明獎(jiǎng)。崔景榮博士還曾參與Sutent (Sunitinib)的研發(fā)、c-MET特異性抑制劑PF-04217903的制造，以及新一代ALK抑制劑lorlatinib的設(shè)計(jì)。2013年崔景榮博士創(chuàng)立了TP Therapeutics生物技術(shù)公司，設(shè)計(jì)開發(fā)了第四代ALK抑制劑TPX-0005，現(xiàn)已進(jìn)入1/2期臨床試驗(yàn)。2017年6月27日，美國FDA給予TPX-0005治療有ALK、ROS1、NTRK等基因重排的腺癌型非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)孤兒藥資格。

       Crizotinib是一種口服小分子靶向制劑，于2011年8月26日獲美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)上市，用于治療診斷為ALK陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移的NSCLC，這是第一個(gè)對(duì)ALK進(jìn)行靶向治療的藥品。

       2015年4月，Crizotinib被FDA授予突破性藥物資格，用于ROS1陽性NSCLC的潛在治療。2016年3月11日，Crizotinib獲得FDA批準(zhǔn)用于治療ROS1陽性的轉(zhuǎn)移性NSCLC，成為目前唯一同時(shí)獲得ALK和ROS1兩個(gè)NSCLC治療性靶點(diǎn)適應(yīng)癥的靶向藥物。此次新適應(yīng)癥的獲批主要基于A8081001以及OO12-01兩項(xiàng)臨床研究，其中A8081001是一項(xiàng)針對(duì)美國ROS1陽性NSCLC的I期臨床研究，該研究首次證實(shí)ROS1陽性NSCLC患者能從Crizotinib的治療中獲益，客觀反應(yīng)率72%，中位PFS達(dá)到19.2個(gè)月，中位總生存期達(dá)到16.4個(gè)月。OO12-01研究是Crizotinib針對(duì)東亞人群的大型Ⅱ期臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示ROS1陽性NSCLC人群的客觀緩解率為69% (95%CI：61-77)，PFS為13.4個(gè)月，證實(shí)了Crizotinib在東亞患者中的顯著臨床療效。

       科羅拉多大學(xué)丹佛分校癌癥研究部門的負(fù)責(zé)人Paul Bunn教授和James Dudley主任醫(yī)師指出，“XALKORI?代表了NSCLC治療模式的轉(zhuǎn)變，我們正在從千篇一律的治療方案轉(zhuǎn)向通過生物標(biāo)記物決策的治療模式。” 雖然Crizotinib幫助攜帶ALK染色體重組的晚期NSCLC患者走出了治療困境，但不幸的是，大部分患者在治療后的12個(gè)月內(nèi)對(duì)Crizotinib產(chǎn)生耐藥性，并發(fā)生獲得性耐藥突變，在發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的患者中的療效更是十分有限。在此情況下，活性更高、**更低的二代ALK抑制劑競(jìng)相研發(fā)上市。

       諾華制藥的Ceritinib(色瑞替尼)，2014年在美國上市，活性為Crizotinib的20倍；羅氏制藥的艾樂替尼，于2014年在日本率先上市，對(duì)于初診的ALK融合NSCLC患者，使用Alectinib(阿來替尼)的有效率達(dá)到92%，中位PFS至少20.3個(gè)月，而Crizotinib有效率為79%，PFS只有10.2個(gè)月；武田制藥的布格替尼(Brigatinib)，2017年獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療Crizotinib耐藥的肺癌患者時(shí)，響應(yīng)率達(dá)到54%，且PFS長(zhǎng)達(dá)12.9個(gè)月。

       短短七年時(shí)間，Crizotinib的一線地位受到越來越多的新藥挑戰(zhàn)，失去第二代ALK抑制劑先機(jī)的輝瑞，已經(jīng)悄悄布局第三代ALK抑制劑。

       第三代ALK抑制劑——Lorlatinib

       Lorlatinib(洛拉替尼)是輝瑞公司開發(fā)的一種新型、可逆、強(qiáng)效ATP-競(jìng)爭(zhēng)性小分子ALK和ROS1抑制劑，其對(duì)ALK已知的耐藥突變均具有很強(qiáng)的抑制作用，因而被譽(yù)為第3代ALK抑制劑，目前正處于三期臨床中。

       比起現(xiàn)有的ALK抑制劑，Lorlatinib潛在的優(yōu)勢(shì)在于血腦屏障通透性更高，且對(duì)TKI耐藥的ALK突變的治療效果更好，包括Crizotinib、Alectinib和Ceritinib耐藥的EML4-ALK突變類型(如G1202R突變)。在2016年ASCO年會(huì)上，Lorlatinib對(duì)ALK重排的腦轉(zhuǎn)移患者顯示了很好的療效(ORR為31%)，在100mg qd劑量時(shí)，進(jìn)行血漿和腦脊液藥物濃度對(duì)比，發(fā)現(xiàn)Lorlatinib能夠穿過血腦屏障，腦脊液藥物濃度很高，腦脊液/血漿濃度比在61%~90%。劑量爬坡研究確定了Lorlatinib 100mg qd可以耐受，Ⅱ期研究正在進(jìn)行中，期待更令人興奮的結(jié)果。

       2017年4月27日，輝瑞公司宣布其新一代ALK/ROS1酪氨酸激酶抑制劑Lorlatinib被FDA授予突破性藥物資格，用于既往接受過一種或多種ALK抑制劑治療，治療后疾病進(jìn)展的、ALK陽性、轉(zhuǎn)移性NSCLC。這一資格的授予是基于一項(xiàng)正在進(jìn)行的1/2期臨床研究的療效和安全性數(shù)據(jù)。根據(jù)輝瑞在第52屆ASCO年會(huì)上公布的數(shù)據(jù)，該研究入組了既往接受一種或多種ALK抑制劑治療后病情進(jìn)展的ALK陽性非小細(xì)胞肺癌患者，在41例患者接受Lorlatinib治療的ALK陽性患者中總應(yīng)答率為46%，3例患者實(shí)現(xiàn)完全應(yīng)答，16例患者實(shí)現(xiàn)部分應(yīng)答(95% CI：31-63)，中位PFS為11.4個(gè)月(95% CI：3.4-16.6)。

       2017年10月17日，輝瑞公司宣布了Lorlatinib的Ⅱ期臨床試驗(yàn)完整數(shù)據(jù)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示該藥物在治療ALK陽性和ROS1陽性的晚期NSCLC患者的肺腫瘤和腦轉(zhuǎn)移上顯示出有臨床意義的活性。據(jù)澳大利亞墨爾本Peter MacCallum癌癥中心的主要研究者和腫瘤科醫(yī)生Benjamin Solomon教授介紹，“今天發(fā)表的研究結(jié)果表明，lorlatinib如果獲批，可能是ALK陽性晚期非小細(xì)胞肺癌患者通過多線治療的有效方案。這是先前使用二代ALK抑制劑治療的非小細(xì)胞肺癌患者的綜合數(shù)據(jù)，這些患者目前幾乎沒有可用的治療方案。 控制腦轉(zhuǎn)移對(duì)這些患者非常重要，也是治療這種疾病的一個(gè)特別具有挑戰(zhàn)的方面。我們?cè)谒谢颊呓M中看到了良好的顱內(nèi)反應(yīng)，包括那些經(jīng)過多次治療的患者。”

       第四代ALK抑制劑——TPX-0005

       TPX-0005(洛普替尼)是由崔景榮博士創(chuàng)辦的TP Therapeutics公司研發(fā)的第四代ALK抑制劑，是一種廣譜的ALK、ROS1和TRK抑制劑，有效針對(duì)多種獲得性突變，包括ALK G1202R、ROS1 G2032R和TRKA G595R突變等。2017年6月28日，TP Therapeutics公司宣布FDA已經(jīng)向其在研臨床新藥化合物TPX-0005頒發(fā)了孤兒藥資格，用于治療攜帶ALK、ROS1或NTRK致癌基因重排的NSCLC患者。TPX-0005目前正處于1/2期、開放標(biāo)簽、多中心臨床研究試驗(yàn)階段，在ALK、ROS1或NTRK1-3重排突變晚期實(shí)體瘤患者群體中評(píng)估安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和抗腫瘤活性。

       圖片出自：WO2017015367(A1)

       TPX-0005擁有一種緊湊的三維大環(huán)分子結(jié)構(gòu)，分子量為355.37，比現(xiàn)有的所有ALK和ROS1抑制劑分子量更小。眾所周知，ALK抑制劑耐藥性機(jī)制總體來說有以下幾種：ALK激酶域繼發(fā)性耐藥突變、ALK融合基因拷貝數(shù)擴(kuò)增、旁路和下游通路的激活、上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化等。TPX-0005的緊湊的小分子結(jié)構(gòu)使它在ATP內(nèi)部與中心結(jié)合位點(diǎn)有效結(jié)合，并且避免ATP結(jié)合位點(diǎn)之外的突變?cè)斐傻目臻g位阻，即避免臨床耐藥突變的干擾。另外，TPX-0005的分子比現(xiàn)有的所有ALK和ROS1抑制劑分子量更小，很可能具備不弱于Lorlatinib的強(qiáng)大穿透血腦屏障能力。

       圖片出自：TPX-0005posters on ALK presented at AACR-NCI-EORTC International Conference onMolecular Targets and Cancer Therapeutics

       從TP Therapeutics公司公布的數(shù)據(jù)來看，TPX-0005不僅對(duì)多種無突變的激酶有選擇性抑制作用，還可強(qiáng)效抑制WTALK (IC50 1.01nM) 和突變ALKs，包括ALK G1202R (IC50 1.26nM) 和ALK L1196M (IC50 1.08nM)。TPX-0005也已經(jīng)證實(shí)對(duì)ROS1激酶(ROS1 WT 0.07nM和ROS1 G2032R 0.456nM)和TRK家族有更強(qiáng)的抑制作用(TRKA 0.826nM，TRKB 0.052nM和TRKC 0.096nM)。此外TPX-0005還對(duì)NIH3T3 LMNA-TRKA G595R細(xì)胞中的LMNA-TRKA G595R (IC50 < 1nM)的磷酸化作用和SRC substrate paxillin (IC50 107nM)有抑制作用。

       圖片出自：TPX-0005 posters on ROS1 presented at AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics

       據(jù)TP Therapeutics公司在2016年AACR年會(huì)報(bào)告稱，TPX-0005不僅是一種廣譜的ALK突變抑制劑，還可通過抑制SRC克服原發(fā)耐藥及轉(zhuǎn)移性特征，并且特別具有解決臨床上ALK耐藥機(jī)制的潛力，包括繼發(fā)性耐藥突變、旁路和下游通路的激活、上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化等。該藥將為臨床治療提供新的機(jī)會(huì)，抑制ALK、ROS1或TRK家族在實(shí)體惡性腫瘤中的異常信號(hào)傳導(dǎo)，克服難治性患者的多重耐藥性機(jī)制。

       參考文獻(xiàn)：

       1.Friboulet L，Li N，Katayama R，et al. The ALK inhibitor ceritinib overcomes crizotinib resistance in non-small cell lung cancer. Cancer Discov，2014，4 (6)：662-673.

       2.WANG Yi-fu，MU Shuai，ZHANG Xiao-jun. Research progress on targeted therapy drugs in ALK+non-small cell lung cancer. DRUGS & CLINIC，2016，31 (7)：1118-1124.

       3.Pfizer Presents Full Results from Phase 2 Study of Next-Generation Investigational ALK-Inhibitor Lorlatinib in ALK-Positive and ROS1-Positive Advanced Non-SmallCell Lung Cancer

       4.J.Jean Cui，Dayong Zhai，Wei Deng，et al.TPX-0005：A Multi-Faceted Approach to Overcoming Clinical Resistances from Current ALK or ROS1 Inhibitor Treatment in Lung Cancer. Journal of Thoracic Oncology，2017，12 (15)：S1164-S1165.

       5.TPX-0005 posters on ROS1 and ALK presented at AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics：Discovery，Biology，andClinical Applications，October 26-30，2017，Philadelphia，Pennsylvania.

       6.AACR abstracts on TPX-0005：The novel，rationally-designed，ALK/SRC inhibitor TPX-0005 overcomes multiple acquired resistance mechanisms to current ALK inhibitors

       7.LI Yishan，CUI Jingrong Jean，ROGERS Evan W，et al. Chiral diaryl macrocycles and uses thereof，WO2017015367 (A1).2017-01-26

       8.TP Therapeutics官網(wǎng)

       9.藥渡數(shù)據(jù)