中國(guó)領(lǐng)先的原創(chuàng)藥物研發(fā)企業(yè)亞盛醫(yī)藥今日(7月18日)宣布，由企業(yè)自主設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)的、具有全球知識(shí)產(chǎn)權(quán)的、作用于新靶點(diǎn)MDM2-p53的抗腫瘤1類(lèi)新藥APG-115獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）批準(zhǔn)進(jìn)入中國(guó)臨床。這是APG-115繼2016年6月獲得美國(guó)FDA臨床批準(zhǔn)之后取得的又一重大進(jìn)展，尤其值得關(guān)注的是，它是國(guó)內(nèi)首個(gè)進(jìn)入臨床的MDM2-p53抑制劑，將填補(bǔ)國(guó)內(nèi)在該靶點(diǎn)藥物開(kāi)發(fā)領(lǐng)域內(nèi)的空白。

       APG-115 為口服有效、高度選擇性靶向MDM2-p53蛋白相互作用的小分子抑制劑。p53基因是最廣泛研究的腫瘤抑制基因，p53基因的失活對(duì)腫瘤形成起重要作用，而MDM2是p53的一個(gè)最重要的抑制因子，當(dāng)兩者結(jié)合的時(shí)候，會(huì)使p53蛋白降解, 活性降低，抑癌作用減弱。以MDM2-p53為靶點(diǎn)設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)全新機(jī)制的抗腫瘤藥物，是當(dāng)下全球腫瘤藥物研發(fā)領(lǐng)域熱點(diǎn)與重點(diǎn)之一。然而由于MDM2-p53蛋白相互作用的特殊性給小分子抑制劑的開(kāi)發(fā)帶來(lái)相當(dāng)大的困難，導(dǎo)致全球該領(lǐng)域的在研藥物屈指可數(shù)。全球針對(duì)該靶點(diǎn)尚未有上市藥物，而國(guó)內(nèi)在該領(lǐng)域的在研藥物除APG-115外尚未見(jiàn)有其它報(bào)道。

       圖1. MDM2對(duì)p53蛋白的調(diào)節(jié)1

       從作用機(jī)制來(lái)看，APG-115是第二代MDM2-p53抑制劑，能有效激活p53調(diào)控的細(xì)胞凋亡。“APG-115 是作用于新靶點(diǎn)MDM2-p53的全新機(jī)制、全新結(jié)構(gòu)的小分子抑制劑，其研發(fā)成功，將會(huì)填補(bǔ)國(guó)內(nèi)在MDM2-p53靶點(diǎn)領(lǐng)域內(nèi)的藥物空白。而與國(guó)際在研同類(lèi)藥物相比，APG-115具有更好的成藥性前景，具備同類(lèi)潛力。”亞盛醫(yī)藥首席科學(xué)官王少萌教授表示。

       據(jù)王少萌教授介紹，目前靶向作用于MDM2靶點(diǎn)的藥物均處于研發(fā)階段，進(jìn)度較快的有羅氏公司的idasanutlin（RG-7388）、安進(jìn)公司的AMG-232及諾華的HDM201等。與以上藥物相比，APG-115具有顯著的活性和給藥優(yōu)勢(shì)；且APG-115可克服前期臨床化合物MI-773存在慢異構(gòu)化反應(yīng)及中性環(huán)境溶解性差的藥學(xué)缺陷，同時(shí)活性為MI-773的10倍以上。

       臨床前研究數(shù)據(jù)表明，APG-115對(duì)肉瘤、原發(fā)肝癌、原發(fā)胃癌等腫瘤可形成高效抑制，動(dòng)物試驗(yàn)給藥可讓腫瘤組織完全消失。此外，MDM2-p53抑制劑與Bcl-2選擇性抑制劑的聯(lián)用可增強(qiáng)對(duì)腫瘤的抑制作用。已有研究2表明，聯(lián)合使用MDM2-p53抑制劑及Bcl-2抑制劑相比單用兩者任一藥物，可在急性髓細(xì)胞白血?。ˋcute Myeloid Leukemia ，AML）體外及體內(nèi)模型中產(chǎn)生強(qiáng)效協(xié)同抗腫瘤效果。由于MDM2-p53抑制劑為細(xì)胞周期依賴(lài)型，只有當(dāng)細(xì)胞經(jīng)歷至少兩個(gè)周期后其對(duì)細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)作用才漸顯著，而B(niǎo)cl-2抑制劑可去除這種依賴(lài)性，使得細(xì)胞死亡程序的動(dòng)力加快。目前，羅氏公司正在開(kāi)展其MDM2-p53抑制劑（idasanutlin/RG-7388）與Bcl-2抑制劑（venetoclax/ABT-199）聯(lián)合用于復(fù)發(fā)或難治性AML的臨床I期研究。

       亞盛醫(yī)藥董事長(zhǎng)兼CEO楊大俊博士表示，“我們非常期待APG-115臨床試驗(yàn)在中國(guó)的啟動(dòng)，公司將加快APG-115在中美兩國(guó)的同步臨床開(kāi)發(fā)進(jìn)度，爭(zhēng)取早日將項(xiàng)目投入市場(chǎng)，為腺樣囊性腫瘤（Adenoid CysticCarcinoma,ACC）、肉瘤、AML等“無(wú)藥可治”的臨床惡性腫瘤患者提供更為安全、高效的新型治療藥物。”他特別指出，p53蛋白在人體腫瘤當(dāng)中所具有的重要作用，也為APG-115的臨床聯(lián)合治療提供了更多的探索空間。比如美國(guó)今年初報(bào)道了部分病人接受PD-1抑制劑治療期間出現(xiàn)“超級(jí)進(jìn)展性（hyperprogressive）”疾病，在這種疾病中，腫瘤異?？焖偕L(zhǎng)。通過(guò)分析這些病人的腫瘤基因發(fā)現(xiàn)，一個(gè)重要變化是MDM2的基因擴(kuò)增（拷貝數(shù)增加）。因此，APG-115不僅僅是填補(bǔ)國(guó)內(nèi)的空白，更重要的是可以在臨床聯(lián)合治療方面有望實(shí)現(xiàn)突破。

       值得關(guān)注的是，亞盛醫(yī)藥歷經(jīng)數(shù)年的不斷探索研究，在蛋白-蛋白相互作用靶向藥物設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)領(lǐng)域形成了獨(dú)有的領(lǐng)先核心技術(shù)，目前已在細(xì)胞凋亡領(lǐng)域建立起包括MDM2-p53、Bcl-2及IAP等靶點(diǎn)在內(nèi)的豐富的臨床階段產(chǎn)品管線(xiàn)，完善的布局使得亞盛醫(yī)藥在未來(lái)臨床聯(lián)用的治療方案設(shè)計(jì)中具有更靈活多樣的選擇。

       關(guān)于APG-115

       APG-115為全新化學(xué)結(jié)構(gòu)、口服有效的新一代MDM2-p53小分子抑制劑，與全球其它在研的MDM2-p53抑制劑相比，APG-115具有顯著的治療活性與給藥優(yōu)勢(shì)，具備同類(lèi)潛力。臨床前研究數(shù)據(jù)表明，APG-115對(duì)肉瘤、原發(fā)肝癌、原發(fā)胃癌等腫瘤可形成高效抑制。APG-115于2016年6月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)進(jìn)入臨床，目前在美國(guó)處于臨床I期試驗(yàn)；APG-115于2017年7月獲得CFDA批準(zhǔn)進(jìn)入臨床，是中國(guó)國(guó)內(nèi)首個(gè)進(jìn)入臨床的MDM2-p53抑制劑新藥。APG-115由亞盛醫(yī)藥自主設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)，具有全球知識(shí)產(chǎn)權(quán)。

       關(guān)于亞盛醫(yī)藥

       亞盛醫(yī)藥是一家立足中國(guó)、面向全球的原創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)，在腫瘤、乙肝及與衰老相關(guān)的疾病治療領(lǐng)域已成功布局，尤其在細(xì)胞凋亡和自噬雙通道調(diào)控抗腫瘤藥物領(lǐng)域的研發(fā)領(lǐng)先全球，所有在研項(xiàng)目均為新化合物結(jié)構(gòu)的原創(chuàng)1類(lèi)新藥，填補(bǔ)國(guó)內(nèi)空白，并旨在進(jìn)軍國(guó)際高端醫(yī)藥市場(chǎng)。公司擁有一百多項(xiàng)國(guó)際發(fā)明專(zhuān)利，已成功開(kāi)發(fā)近10項(xiàng)原創(chuàng)新藥，其中6項(xiàng)已分別進(jìn)入到中國(guó)、美國(guó)及澳大利亞的I-II期臨床開(kāi)發(fā)階段。

       公司研發(fā)產(chǎn)品管線(xiàn)主要專(zhuān)注細(xì)胞凋亡路徑關(guān)鍵蛋白的抑制劑，通過(guò)抑制BCL-2/Bcl-XL、IAP和MDM2-p53等，重啟腫瘤細(xì)胞的凋亡程序；第二代和第三代的針對(duì)癌癥治療中出現(xiàn)的激酶突變體的抑制劑；與腫瘤治療的有密切相關(guān)性的表觀(guān)遺傳學(xué)靶點(diǎn)的抑制劑等。

       參考文獻(xiàn)：

       1. 圖改編自：Ute M. Moll andOleksi Petrenko, Molecular CancerResearch, Vol. 1: 1001-1008, December 2003

       2. Lehmann et al. Journalof Hematology & Oncology (2016) 9:50

         來(lái)源：生物探索