藥品名稱

通用名：重組人血小板生成素注射液
商品名：特比澳
英文名：Recombinant Human Thrombopoietin Injection
漢語拼音：Chongzu Ren Xuexiaoban Shengchengsu Zhusheye
主要組成成份：重組人血小板生成素、人血白蛋白、氯化鈉

性狀

本品為無色澄明液體，無肉眼可見不溶物。

藥理毒理

1、藥理
血小板生成素（thrombopoietin，TPO）是刺激巨核細(xì)胞生長及分化的內(nèi)源性細(xì)胞因子，對巨核細(xì)胞生成的各階段均有刺激作用，包括 前體細(xì)胞的增殖和多倍體巨核細(xì)胞的發(fā)育及成熟，從而升高血小板數(shù)目。重組人血小板生成素（rhTPO）是利用基因重組技術(shù)由中國倉鼠卵巢細(xì)胞表達(dá)，經(jīng)提純 制成的全長糖基化血小板生成素，與內(nèi)源性血小板生成素具有相似的升高血小板的藥理作用。
一次大劑量⁶⁰Coγ射線全身照射獼猴造成骨髓抑制模型后，分別皮下注射rhTPO 150 U/Kg、600 U/Kg和人血白蛋白20μg/Kg，每日一次，連續(xù)給藥20天。實驗結(jié)果顯示，rhTPO使低谷期的血小板計數(shù)平均值升高，處于低值的時間縮短，并使骨 髓抑制低谷期的外周血小板聚集率升高。其有效劑量為每日150 U/Kg。
Balb/c系小鼠腹腔注射卡鉑150mg/kg造成血小板減少模型，經(jīng)腹腔分別給予rhTPO 1.1´10² U、1.1´10³ U、1.1´10⁴ U/kg及生理鹽水，每日一次，連續(xù)給藥10天后，rhTPO 1.1´10³ U/kg以上各劑量組能明顯減緩卡鉑所致血小板數(shù)下降。
具有巨核細(xì)胞抗原表達(dá)的HEL和DAMI細(xì)胞系及正常人骨髓細(xì)胞的體外培養(yǎng)體系中，加入rhTPO能特異地提高巨核細(xì)胞系和正常人骨髓單個核細(xì)胞CD41抗原的表達(dá)，并且促進(jìn)巨核細(xì)胞集落（CFU-Meg）形成。
2、毒理
（1）急性**：rhTPO1.35´10⁵ U/kg和2.25´10⁵ U/kg（相當(dāng)于臨床推薦給藥劑量的900和1500倍）分別給予大鼠和小鼠尾靜脈緩慢注射，給藥后即刻及14天內(nèi)動物未出現(xiàn)**反應(yīng)和死亡。內(nèi)臟病理組織學(xué)檢查未見異常。此外，給大鼠和小鼠背部皮下注射rhTPO1.8´10⁵ U/kg和4.5´10⁵ U/kg（相當(dāng)臨床推薦劑量1200和3000倍），給藥后動物無明顯**反應(yīng)。觀察14天動物未出現(xiàn)**反應(yīng)和死亡。病理組織學(xué)檢查各主要臟器未見異常。
（2）慢性**：Wistar系大鼠經(jīng)皮下注射rhTPO連續(xù)35天，劑量為1.5´10⁴ U/kg、7.5´10³ U/kg和1.5´10³ U/kg（分 別相當(dāng)臨床推薦用藥劑量的100倍、50倍和10倍），兩組對照組分別注射0.5%人血白蛋白和生理鹽水。大鼠的一般狀況、飼料的利用率、白細(xì)胞分類、凝 血時間、尿常規(guī)及病理組織學(xué)檢查結(jié)果表明，rhTPO各組與對照組在不同時間點均無顯著性差別。給藥三周后，末梢血小板總數(shù)隨給藥周數(shù)增加持續(xù)顯著下降， 且劑量高組下降更顯著。停藥后高、中劑量組骨髓巨核系恢復(fù)緩慢。說明高、中劑量組給藥兩周后產(chǎn)生明顯蓄積**。低劑量組給藥四周時產(chǎn)生蓄積**，但停藥兩 周能明顯恢復(fù)至給藥前水平，且骨髓巨核系也明顯恢復(fù)正常。rhTPO 1.5´10³ U/kg 應(yīng)視為大鼠皮下給藥無明顯毒副作用的劑量。
24只獼猴皮下分別注射rhTPO 9´10² U/kg、1.8´10³ U/kg、5.4´10³U/kg（分 別相當(dāng)臨床推薦用藥劑量的6倍、12倍、36倍）、0.5%人血白蛋白、生理鹽水，給藥30天至停藥28天觀察結(jié)果表明，雌雄獼猴一般狀況、食欲、體重、 體溫、血清十項生化和尿十項檢測、心電圖和病理組織學(xué)檢查在各組中無明顯差別。其中中、高劑量給藥30天引起獼猴由給藥早期末梢血小板總數(shù)急劇增加至給藥 后血小板總數(shù)急劇減少，且血小板總數(shù)恢復(fù)緩慢。表明大劑量、長時間連續(xù)給藥在促進(jìn)血小板急劇生成后，引起獼猴巨核系生成血小板障礙。低劑量組連續(xù)給藥30 天對獼猴沒有產(chǎn)生明顯蓄積**。rhTPO 9´10² U/kg應(yīng)視為對獼猴無明顯毒副作用的劑量。
（3）致突變**：rhTPO對NIH系小鼠骨髓多染紅細(xì)胞無誘發(fā)微核率升高的作用。rhTPO 3´10³ U、1.5´10³ U、7.5´10² U、3.8´10² U、1.9´10² U 5個劑量組均不誘發(fā)鼠傷寒沙門氏菌基因突變。rhTPO在2.4´10⁴ U/ml劑量下對人二倍體細(xì)胞沒有致染色體畸變作用。本品在常規(guī)微核試驗、Ames試驗和染色體試驗的結(jié)果均為陰性。
藥代動力學(xué)
正常人單次皮下注射rhTPO藥代動力學(xué)研究：受試者隨機(jī)分為150 U/Kg 、300 U/Kg 、600 U/Kg三個劑量組，每組8例，共24例，結(jié)果顯示在體內(nèi)的吸收與消除過程基本符合線性動力學(xué)特征，三個劑量組的T_1/2Ka分別為2.5±1.1h、3.2±2.6h和4.2±2.4h，T_max分別為9.0±1.9h、10.8±2.4h和11.8±5.4h。rhTPO消除比較緩慢，體內(nèi)半衰期較長。三個劑量組消除半衰期相近，分別為46.3±6.9h、 40.2±9.4h、38.7±11.9h。
多次皮下注射rhTPO藥代動力學(xué)研究：8名患者分為隔日給藥組（隔日皮下注射rhTPO 1.0 μg/kg，相當(dāng)于300 U/Kg，共7次）和每日給藥組（每日皮下注射rhTPO 1.0 μg/kg，相當(dāng)于300 U/Kg，共14天）兩組，每組4例。隨給藥次數(shù)的增加，每個受試者的血藥濃度隨之升高，隔日給藥組和每日給藥組的谷濃度（C_min）分別在5次和7次給藥后達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平，穩(wěn)態(tài)C_min分別為1637 ± 969 pg/ml和2906 ± 1736 pg/ml。兩組的峰濃度（C_max）的變化趨勢與谷濃度相似，穩(wěn)態(tài)峰C_max分別為2135 ± 1095 pg/ml和 4193±3436 pg/ml。每個受試者第1次給藥后的AUC以及T_peak和t_1/2等藥代動力學(xué)參數(shù)與末次給藥后相比無明顯差異，即無時間依賴性的藥代動力學(xué)變化。多次皮下注射rhTPO，血藥濃度升高的水平與給藥的累積劑量正相關(guān)，在給藥14次內(nèi)，藥物在體內(nèi)無蓄積傾向。

臨床研究

1．Ⅰ期臨床研究
Ⅰ期27例正常人接受單次皮下注射給藥耐受試驗，給藥劑量分為75U/kg、 150U/kg、300U/kg和600U/kg 4組，每組例數(shù)分別為3、6、9、9。單次皮下注射rhTPO有劑量依賴性升血小板作用，在150U/kg~600U/kg劑量下，平均比給藥前升高 24%~52%，個別受試者升高100%。血小板計數(shù)于給藥后第10~14天升至高峰，給藥后21天時基本回落至給藥前水平。1例出現(xiàn)一過性低熱和乏 力，1例出現(xiàn)嗜睡，均自然消退。1例一過性ALT和AST輕度升高，一周后恢復(fù)正常。Ⅰ期7例血液腫瘤患者接受連續(xù)皮下注射給藥耐受試驗，給藥劑量為每次 300U/kg，每日一次，連續(xù)7~14天。受試者的血小板計數(shù)出現(xiàn)不同程度升高，約在開始給藥的第14~28天達(dá)到高峰。1例受試者于給藥的第7天出現(xiàn) 右脛骨疼痛，對癥處理兩天后疼痛緩解，后續(xù)給藥期間未再出現(xiàn)疼痛。1例一過性ALT和AST輕度升高，一周后恢復(fù)正常。
2．Ⅱ期臨床研究
62例接受化療的實體腫瘤患者采用隨機(jī)交叉自身對照方法，治療周期于化療結(jié)束后6~24小時皮下注射rhTPO 300 U/kg，每日一次，療程7~14天，對照周期化療后不注射rhTPO作為自身對照。治療周期與對照周期化療后血小板下降的值分別為 61±51´10⁹/L和48±35´10⁹/L（P<0.05），化療后血小板計數(shù)恢復(fù)后的值分別為260±164´10⁹/L和152±81´10⁹/L（P<0.001），化療后血小板恢復(fù)至≥75´10⁹/L 的中位天數(shù)分別為14天和18天（P<0.001）。rhTPO不良反應(yīng)少而輕微，2例患者出現(xiàn)與rhTPO相關(guān)的不良反應(yīng)，表現(xiàn)為用藥后發(fā)熱，最 高可達(dá)38.8℃，可自然消退或結(jié)束用藥后體溫恢復(fù)正常。rhTPO對化療后血紅蛋白、紅細(xì)胞計數(shù)和白細(xì)胞計數(shù)的恢復(fù)無影響，對血小板形態(tài)、血小板聚集功 能和肝腎等臟器的功能無顯著影響。7例患者在用藥周期接受了抗rhTPO抗體動態(tài)檢測，1例患者在rhTPO給藥起第14天血清中測出低滴度（1:5）抗 體，未發(fā)現(xiàn)對rhTPO升高血小板的作用造成影響。
3．Ⅲ期臨床研究
在多中心Ⅲ期臨床試驗的311 例 受試者中，92例接受化療后血小板減少的實體腫瘤患者采用隨機(jī)交叉自身對照方法，治療周期于化療結(jié)束后6~24小時皮下注射rhTPO 300 U/kg，每日一次，療程7~14天，對照周期化療后不注射rhTPO作為自身對照。治療周期與對照周期化療后血小板下降的值分別為66±41´10⁹/L和55±27´10⁹/L（P<0.001），化療后血小板計數(shù)恢復(fù)后的值分別為266±126´10⁹/L和146±56´10⁹/L（P<0.001），化療后血小板恢復(fù)至≥75´10⁹/L的中位天數(shù)分別為11天和16天（P<0.001）。結(jié)果顯示，化療后血小板減少時，rhTPO能明顯升高血小板計數(shù)，減輕血小板下降的值，加快血小板計數(shù)的恢復(fù)。92例實體瘤患者中有42例對照周期化療后血小板明顯降低（低于50´10⁹/L），對該組的統(tǒng)計結(jié)果顯示，用藥周期與對照周期化療后血小板下降的值中位數(shù)分別為50´10⁹/L和32´10⁹/L（P<0.001），化療后血小板計數(shù)恢復(fù)后的值中位數(shù)分別為204´10⁹/L和114´10⁹/L（P<0.001），化療后血小板低于50´10⁹/L的中位數(shù)分別為1天和6天（P<0.001）。Ⅲ期臨床試驗中相關(guān)不良反應(yīng)見不良反應(yīng)。
Ⅲ期臨床試驗研究結(jié)果

適應(yīng)癥

本品適用于治療實體瘤化療后所致的血小板減少癥，適用對象為血小板低于50×10⁹/L且醫(yī)生認(rèn)為有必要升高血小板治療的患者。

用法與用量

本品應(yīng)在臨床醫(yī)師指導(dǎo)下使用。具體用法、劑量和療程因病而異，推薦劑量和方法如下：
惡性實體腫瘤化療時，預(yù)計藥物劑量可能引起血小板減少及誘發(fā)出血且需要升高血小板時，可于給藥結(jié)束后6~24小時皮下注射本品，劑量為每日每公斤體重300 U，每日一次，連續(xù)應(yīng)用14天；用藥過程中待血小板計數(shù)恢復(fù)至100´10⁹/L以上，或血小板計數(shù)絕對值升高≥50´10⁹/L時即應(yīng)停用。當(dāng)化療中伴發(fā)白細(xì)胞嚴(yán)重減少或出現(xiàn)貧血時，本品可分別與重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（rhG-CSF）或重組人紅細(xì)胞生成素（rhEPO）合并使用。

不良反應(yīng)

較少發(fā)生不良反應(yīng)，偶有發(fā)熱、肌肉酸痛、頭暈等，一般不需處理，多可自行恢復(fù)。個別患者癥狀明顯時可對癥處理。本品在Ⅲ期臨床試驗中未見嚴(yán)重不 良反應(yīng)。在311例受試者中有12例（3.86%）共18例次出現(xiàn)與rhTPO用藥有關(guān)的輕微不良反應(yīng)，其中發(fā)熱4例，寒戰(zhàn)2例，全身不適1例，乏力2 例，膝關(guān)節(jié)痛2例，頭痛2例，頭暈3例，血壓升高2例，癥狀大多輕微，無需特殊處理。實驗室檢查rhTPO對化療后血紅蛋白和白細(xì)胞計數(shù)的恢復(fù)無影響，對 血小板形態(tài)、血小板聚集功能、凝血功能、肝腎等臟器功能無顯著影響。74例患者在治療周期接受了抗體動態(tài)檢測，3例患者（4%）于給藥后第21天和第28 天的血清中檢測出低滴度（1:5）非中和性抗rhTPO抗體，未發(fā)現(xiàn)對rhTPO升高血小板的作用造成影響。

與rhTPO相關(guān)的不良反應(yīng)（311例受試者）

禁忌

1、對本品成份過敏者；
2、嚴(yán)重心、腦血管疾病者；
3、患有其它血液高凝狀態(tài)疾病者，近期發(fā)生血栓病者；
4、合并嚴(yán)重感染者，宜控制感染后再使用本品。

注意事項

1、本品過量應(yīng)用或常規(guī)應(yīng)用于特異體質(zhì)者可造成血小板過度升高，必須在三甲醫(yī)院并在有經(jīng)驗的臨床醫(yī)師指導(dǎo)下使用；
2、本品適用對象為血小板低于50×10⁹/L且醫(yī)生認(rèn)為有必要升高血小板治療的患者；
3、本品應(yīng)在化療結(jié)束后6~24小時開始使用；
4、使用本品過程中應(yīng)定期檢查血常規(guī)，一般應(yīng)隔日一次，密切注意外周血小板計數(shù)的變化，血小板計數(shù)達(dá)到所需指標(biāo)時，應(yīng)及時停藥。

孕婦及哺乳期婦女用藥

對孕婦及哺乳婦女的用藥安全性尚未確立，故原則上不宜應(yīng)用。

藥物相互作用

尚不清楚。

規(guī)格

7500單位/1毫升（7500 U/1ml）或15000單位/1毫升（15000 U/1ml）

貯藏

2~8℃ 避光保存

包裝

1瓶，西林瓶裝，1毫升/瓶

有效期

自分裝之日起有效期為36個月

批準(zhǔn)文號

7500單位/1毫升（7500 U/1ml）         國藥準(zhǔn)字S20050049
15000單位/1毫升（15000 U/1ml）       國藥準(zhǔn)字S20050048

生產(chǎn)企業(yè)

沈陽三生制藥有限責(zé)任公司

地址

沈陽經(jīng)濟(jì)技術(shù)開發(fā)區(qū)十號路1甲3號（110027）

電話

024-25811820

網(wǎng)址

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