核準(zhǔn)日期：2010年02月10日

修改日期：2013年04月22日

扎那米韋吸入粉霧劑說(shuō)明書

請(qǐng)仔細(xì)閱讀說(shuō)明書并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用。

【藥品名稱】

通用名稱：扎那米韋吸入粉霧劑

英文名稱：Zanamivir Powder for Inhalation 

漢語(yǔ)拼音：Zhanamiwei Xiru Fenwuji

【成份】

本品主要成份為扎那米韋。

化學(xué)名稱： 5-乙酰氨基-4-［(氨基亞氨基甲基)-氨基］-2，6-脫水-3，4，5-三去氧-D-丙三醇基-D-半乳糖-2-烯醇酸

化學(xué)結(jié)構(gòu)式：

分子式：C₁₂H₂₀N₄O₇

分子量：332.3

【性狀】本品為膠囊型吸入粉霧劑，內(nèi)容物為白色或類白色粉末。

【適應(yīng)癥】

用于成人和7歲及7歲以上兒童的甲型和乙型流感治療。

治療應(yīng)盡早開始，且不應(yīng)晚于感染初始癥狀出現(xiàn)后48小時(shí)（見【注意事項(xiàng)】）。

治療甲型和乙型流感時(shí)，抗病毒藥物非必需使用的藥物，因此使用本品治療流感時(shí)，應(yīng)慎重考慮其必要性。

【規(guī)格】5mg/粒（以扎那米韋計(jì)）

【用法用量】

本產(chǎn)品為吸入粉霧劑，僅供吸入使用，使用前請(qǐng)務(wù)必詳細(xì)閱讀《患者使用說(shuō)明書（使用旋轉(zhuǎn)式吸入器時(shí)各步驟的用法說(shuō)明）》。如不按要求正確使用，則不能充分保證藥物的有效性。

每日2次，每次兩吸（2×5mg），連續(xù)5天，每天的總吸入劑量為20mg。

為達(dá)到治療效果，癥狀出現(xiàn)后盡快開始治療（沒(méi)有資料支持在流感癥狀出現(xiàn)48小時(shí)后應(yīng)用本品會(huì)有效）。

本品給藥方式為經(jīng)口吸入，使用提供的旋轉(zhuǎn)式吸入器經(jīng)口吸入肺部給藥。如果患者在使用本品同時(shí)要應(yīng)用其它吸入藥物，如速效支氣管擴(kuò)張劑，請(qǐng)?jiān)谑褂帽酒非笆褂闷渌幬铮ㄒ姟咀⒁馐马?xiàng)】）。本品的具體用法詳見“患者使用說(shuō)明書”。

腎功能不全患者

無(wú)需調(diào)整劑量（見【藥代動(dòng)力學(xué)】）。

肝功能不全患者

扎那米韋在肝臟不被代謝，因此無(wú)需調(diào)整劑量（見【藥代動(dòng)力學(xué)】）。

老年患者

老年患者（≥65歲）使用扎那米韋的經(jīng)驗(yàn)有限。但是基于扎那米韋的藥代動(dòng)力學(xué)特性，無(wú)需調(diào)整用藥劑量（見【藥代動(dòng)力學(xué)】）。

兒童

無(wú)需調(diào)整劑量（見【藥代動(dòng)力學(xué)】）。當(dāng)兒童使用扎那米韋時(shí)，應(yīng)在成年人監(jiān)護(hù)下使用。

【不良反應(yīng)】

本品為進(jìn)口的扎那米韋吸入粉霧劑（商品名“依樂(lè)韋”）的仿制產(chǎn)品。以下【不良反應(yīng)】?jī)?nèi)容據(jù)進(jìn)口同品種說(shuō)明書內(nèi)容制定。

雖僅批準(zhǔn)本品用于甲型和乙型流感的治療，但從為臨床用藥提供更多安全性信息，確保臨床用藥安全角度考慮，本項(xiàng)內(nèi)容納入了進(jìn)口品在國(guó)外進(jìn)行的預(yù)防性研究的安全性信息。

藥物臨床試驗(yàn)中不良反應(yīng)的發(fā)生率可能不能反映實(shí)際情況下不良反應(yīng)的發(fā)生率。

進(jìn)口品臨床試驗(yàn)使用的空白對(duì)照由吸入乳糖粉末組成，也是活**物的溶媒；因此在不同治療組出現(xiàn)的相似的不良反應(yīng)發(fā)生頻率可能與乳糖溶媒的吸入有關(guān)。

流感治療

成人和青少年患者臨床試驗(yàn)：發(fā)生率≥1.5%的不良事件情況詳見表1。該表顯示12歲及以上人群接受扎那米韋10mg每日兩次治療，接受扎那米韋所有給藥方案和空白對(duì)照的不良事件發(fā)生情況（安慰劑與扎那米韋制劑采用相同的乳糖載體）。

表1. 成人和青少年治療的不良事件≥1.5%的總結(jié)表

*包括扎那米韋經(jīng)鼻給藥（除吸入制劑外6.4mg，2至4倍/日）和/或吸入較目前推薦劑量更高的頻率（每日4次）

接受扎那米韋給藥患者的其他不良反應(yīng)發(fā)生率小于1.5%，包括不適，疲倦，發(fā)熱，腹痛，肌痛，關(guān)節(jié)痛，蕁麻疹。

Ⅲ期試驗(yàn)最常見的實(shí)驗(yàn)室異常，包括肝酶的升高，CPK升高，淋巴細(xì)胞減少，及嗜中性粒細(xì)胞減少。在扎那米韋組和空白對(duì)照組實(shí)驗(yàn)室異常發(fā)生的比例相似。

兒童患者臨床試驗(yàn)：在2個(gè)Ⅲ期試驗(yàn)中，發(fā)生率≥1.5%的不良事件情況見表2，該表顯示了接受扎那米韋10mg每日兩次治療和接受安慰劑的5-12歲兒童不良事件發(fā)生情況（安慰劑與扎那米韋制劑采用相同的乳糖載體）。

表2. 兒童患者中治療期間發(fā)生率≥1.5%的不良事件總結(jié)表*

*包括預(yù)防研究中一小部分接受扎那米韋治療的患者。

在表2所述的2項(xiàng)研究的其中1項(xiàng)研究中，從沒(méi)有急性流感樣疾病、接受研究性預(yù)防方案扎那米韋的兒童（5至12歲）中得到一些補(bǔ)充的信息；132例兒童接受扎那米韋，145例患者接受安慰劑。在這些兒童中，扎那米韋組比安慰劑組報(bào)告鼻部體征和癥狀（扎那米韋20%，安慰劑9%）、咳嗽（扎那米韋16%，安慰劑8%）和咽喉/扁桃體不適與疼痛（扎那米韋11%，安慰劑6%）更為頻繁。在一組慢性肺病患者中，7名接受扎那米韋的患者中有7例而12例接受安慰劑的患者中有5例報(bào)告了下呼吸道不良事件（描述為哮喘、咳嗽或病**呼吸道感染，包括流感樣癥狀）。

流感預(yù)防

家庭/暴露后預(yù)防研究：在2項(xiàng)預(yù)防研究中發(fā)生率≥1.5%的不良事件列表見表3.

該表列出了接受扎那米韋10mg每天一次連續(xù)10天的，年齡≥5歲的患者發(fā)生的不良事件。

表3. 成年人、青少年和兒童10天預(yù)防研究中發(fā)生率≥1.5%的不良事件總結(jié)表*

*在預(yù)防性研究中，將流感樣疾病相關(guān)的癥狀記錄為不良事件，在冬天呼吸病易發(fā)季節(jié)入選受試者，在這期間發(fā)生的任何癥狀都記錄為不良事件。

社區(qū)預(yù)防研究：在2項(xiàng)預(yù)防研究中發(fā)生率≥1.5%的不良事件列在表4中。該表列出了接受扎那米韋10mg每天一次連續(xù)28天，年齡≥5歲的患者發(fā)生的不良事件。

表4. 成年人、青少年和兒童28天預(yù)防研究中發(fā)生率≥1.5%的不良事件總結(jié)表*

*在預(yù)防性研究中，將流感樣疾病相關(guān)的癥狀記錄為不良事件，在冬天呼吸病易發(fā)季節(jié)入選受試者，在這期間發(fā)生的任何癥狀都記錄為不良事件。

上市后經(jīng)驗(yàn)

除了臨床試驗(yàn)中報(bào)告的不良事件之外，在扎那米韋上市后的時(shí)間里，發(fā)現(xiàn)以下事件。因?yàn)檫@些事件主動(dòng)報(bào)告自大小不明的人群，不能估算發(fā)生率。由于其嚴(yán)重性、報(bào)告頻率或者可能與扎那米韋有關(guān)，所以這些事件被選入。

變態(tài)反應(yīng)：變態(tài)反應(yīng)或類變態(tài)反應(yīng)，包括口咽部水腫（見【注意事項(xiàng)】）。

**神經(jīng)癥狀：譫妄，包括癥狀例如意識(shí)水平改變、意識(shí)錯(cuò)亂、行為異常、妄想癥、幻覺(jué)、躁動(dòng)、焦慮、噩夢(mèng)（見【注意事項(xiàng)】）。

心臟：心律不齊、暈厥。

神經(jīng)：癲癇。

呼吸：支氣管痙攣、呼吸困難（見【注意事項(xiàng)】）。

皮膚：面部水腫；皮疹，包括嚴(yán)重的皮膚反應(yīng)；蕁麻疹（見【注意事項(xiàng)】）。

【禁忌】

本品禁用于對(duì)扎那米韋或乳糖過(guò)敏患者。

【注意事項(xiàng)】

警告及重要注意事項(xiàng)

1. 支氣管痙攣

由于研究病例數(shù)有限，對(duì)于扎那米韋治療有嚴(yán)重哮喘或其他嚴(yán)重慢性呼吸疾病的流感病人還沒(méi)有充分的評(píng)價(jià)。本品不推薦用于有呼吸道疾病或潛在呼吸道疾?。ㄈ缦?、慢性阻塞性肺疾?。┗颊吡鞲械闹委?。已有一些報(bào)告顯示有/無(wú)潛在呼吸道疾病的患者使用扎那米韋進(jìn)行流感治療后，出現(xiàn)了嚴(yán)重的支氣管痙攣，包括死亡。一些病例為上市后報(bào)告，其因果關(guān)系很難評(píng)價(jià)。

任何患者在使用扎那米韋后有呼吸功能減退和/或支氣管痙攣癥狀，應(yīng)立即停藥并立即治療和住院。一些患者無(wú)既往的肺部疾病可能也出現(xiàn)由于急性呼吸道感染引起的呼吸道異常，可能與不良反應(yīng)類似，或者增加患者呼吸道不良反應(yīng)的發(fā)生。

在進(jìn)口扎那米韋吸入粉霧劑國(guó)外完成的I期試驗(yàn)中，1/13伴有輕或中度哮喘（無(wú)急性流感樣疾?。┑幕颊呤褂迷敲醉f后出現(xiàn)支氣管痙攣；在完成的III期試驗(yàn)中，急性流感樣疾病合并潛在的哮喘或COPD的患者中，10%（24/244）的使用扎那米韋的患者和9%（22/237）的使用安慰劑患者在5天治療周期后，出現(xiàn)了大于20%的FEV1的下降。

如果將扎那米韋用于有潛在的呼吸道疾病的患者，應(yīng)該認(rèn)真評(píng)估可能的風(fēng)險(xiǎn)和利益。如果用于這樣的患者，應(yīng)考慮呼吸功能減退為潛在風(fēng)險(xiǎn)。因此需提醒患者注意支氣管痙攣和呼吸功能減退，并應(yīng)有可獲得的快速起效的支氣管擴(kuò)張藥。使用支氣管擴(kuò)張劑的患者如同時(shí)應(yīng)用扎那米韋，建議在應(yīng)用扎那米韋前使用支氣管擴(kuò)張劑（見【用法用量】）。任何病人在使用扎那米韋后有呼吸功能減退和/或支氣管痙攣癥狀，應(yīng)中止給藥并及時(shí)就醫(yī)。

2．神經(jīng)**事件

進(jìn)口扎那米韋吸入粉霧劑上市后有報(bào)告（主要來(lái)自日本），接受神經(jīng)氨酸酶抑制劑包括該品治療流感的病人中有譫妄和不正常行為并導(dǎo)致自我傷害。由于這些事件是臨床治療中的自發(fā)報(bào)告，發(fā)生頻率不能預(yù)估，但基于該品的使用數(shù)據(jù)，這些事件似乎很罕見。這些事件主要在兒童病人報(bào)告中，并經(jīng)常是突然發(fā)生和快速消除。這些事件與該品的相關(guān)性還不清楚。在使用本品治療期間，應(yīng)密切觀察不正常行為的信號(hào)。如果發(fā)生神經(jīng)**癥狀，應(yīng)評(píng)估每個(gè)病人繼續(xù)治療的風(fēng)險(xiǎn)和收益。

3．過(guò)敏反應(yīng)

扎那米韋上市后出現(xiàn)過(guò)敏樣反應(yīng)，包括口咽部水腫，嚴(yán)重皮疹，及過(guò)敏性反應(yīng)的報(bào)道。如果出現(xiàn)或懷疑出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)，應(yīng)該立即停藥，及時(shí)就醫(yī)。

其他注意事項(xiàng)

1.尚無(wú)證據(jù)顯示扎那米韋對(duì)甲型流感和乙型流感以外的其他疾病有效。本品的使用應(yīng)限于當(dāng)?shù)匾延屑仔秃鸵倚土鞲胁《靖腥居涗?，且有典型流感癥狀的病人。

2.患者伴有高風(fēng)險(xiǎn)潛在疾病的安全性和有效性尚未被證實(shí)。在健康狀況差或不穩(wěn)定必須入院的患者中扎那米韋的安全性和有效性尚無(wú)資料。

3.扎那米韋對(duì)7歲以下兒童治療流感的安全性和有效性尚未確定。雖然進(jìn)口扎那米韋吸入粉霧劑國(guó)外完成的臨床試驗(yàn)中有5-7歲兒童的數(shù)據(jù)，但在5歲和6歲兒童與總體研究人群相比治療作用的估計(jì)值較低，另外在藥代動(dòng)力學(xué)研究中顯示該人群在使用本品吸入裝置器時(shí)有吸入不充分的證據(jù)。

4.包括美國(guó)、歐洲、日本等多個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)了扎那米韋用于成人和5歲及以上兒童預(yù)防甲型和乙型流感（包括暴露后預(yù)防和社區(qū)暴發(fā)預(yù)防）?？紤]到接種**仍然是預(yù)防和控制流感的首選方法，而我國(guó)基本不用抗病毒藥物預(yù)防季節(jié)性流感，故不推薦本品用于甲型和乙型流感的預(yù)防。在特殊狀況下，關(guān)于本品是否可預(yù)防性應(yīng)用請(qǐng)參照衛(wèi)生部發(fā)布的有關(guān)指南或方案實(shí)施。

5.老年患者，患有慢性代謝性疾病（包括糖尿?。┑幕颊?、除高血壓之外的心血管疾病患者或者是免疫抑制患者中扎那米韋用藥經(jīng)歷尚有限。應(yīng)用本品時(shí)應(yīng)慎重考慮并密切監(jiān)測(cè)患者的情況。

6.嚴(yán)重細(xì)菌感染可能以流感樣癥狀開始或者并存，或者在流感過(guò)程中作為并發(fā)癥出現(xiàn)。本品未顯示能夠預(yù)防并發(fā)癥。

7.國(guó)外有報(bào)告使用扎那米韋后有患者出現(xiàn)暈厥和休克癥狀。其誘因可能為患者使用吸入裝置時(shí)過(guò)度用力吸氣和/或過(guò)長(zhǎng)時(shí)間屏氣，也可能由于流感引發(fā)的發(fā)熱和脫水所導(dǎo)致的惡化。請(qǐng)嚴(yán)格按使用說(shuō)明使用本品，并注意糾正可能的誘因。

8.還沒(méi)有扎那米韋影響駕駛和機(jī)械操作能力的報(bào)告。根據(jù)本品藥理學(xué)，對(duì)這些活動(dòng)的影響還無(wú)法預(yù)期。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

孕婦

沒(méi)有在妊娠女性中對(duì)扎那米韋進(jìn)行充分和良好的對(duì)照研究。只有當(dāng)潛在利益高于對(duì)胎兒的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，才可在妊娠期間使用扎那米韋。

沒(méi)有扎那米韋透過(guò)人類胎盤的資料。扎那米韋能透過(guò)大鼠與兔子的胎盤。**標(biāo)記的扎那米韋（10mg/kg）經(jīng)靜脈注射給懷孕12天和19天的大鼠30分鐘后 ，有少量的胎盤轉(zhuǎn)移（分別為0.04%和0.02%）。胚胎胎仔發(fā)育研究表明，大鼠或兔子中重復(fù)靜脈給藥劑量到90mg/kg/天，或大鼠皮下給藥劑量達(dá)到80mg/kg/天，每天三次，每天總?cè)肀┞读浚ˋUCs）在后期研究中達(dá)到1050倍的臨床暴露量，沒(méi)有致畸證據(jù)。

哺乳期婦女

大鼠中的研究表明扎那米韋排泄進(jìn)入乳汁。但是應(yīng)告知哺乳女性扎那米韋是否進(jìn)入人類乳汁并不明確。因?yàn)樵S多藥物都排泄進(jìn)入人體乳汁，所以扎那米韋應(yīng)慎用于哺乳女性。

【兒童用藥】

不需調(diào)整劑量（見【藥代動(dòng)力學(xué)】）。當(dāng)兒童使用扎那米韋時(shí)，應(yīng)在成年人監(jiān)護(hù)下使用。

【老年用藥】

老年患者（≥65歲）使用扎那米韋的經(jīng)驗(yàn)有限。但是基于扎那米韋的藥代動(dòng)力學(xué)特性，無(wú)需調(diào)整用藥劑量（見【藥代動(dòng)力學(xué)】）。

【藥物相互作用】

國(guó)外同品種相關(guān)研究表明：扎那米韋不會(huì)影響人肝臟微粒體中細(xì)胞色素P450同工酶（CYP1A1/2,2A6,2C9，2C18,2D6,2E1和3A4）探針底物的活性。根據(jù)體外研究的數(shù)據(jù)，預(yù)期沒(méi)有臨床上顯著的藥代動(dòng)力學(xué)藥物相互作用。

尚未評(píng)價(jià)合并使用扎那米韋與鼻內(nèi)減毒流感**（LAIV）的情況。由于抗病毒藥物可能抑制活**病毒的復(fù)制，因此在使用扎那米韋之前2周內(nèi)或者之后48小時(shí)內(nèi)不應(yīng)使用LAIV，除非醫(yī)學(xué)上有指征。

在使用扎那米韋的任何時(shí)間都可以使用三價(jià)滅活流感**。

【藥物過(guò)量】

尚無(wú)扎那米韋過(guò)量用藥的報(bào)道。

鑒于扎那米韋吸入給藥且生物利用度很低（口服給藥2%，吸入粉末為10-20%），因此本品不太可能發(fā)生意外的藥物過(guò)量。已經(jīng)證實(shí)，經(jīng)鼻給予扎那米韋劑量達(dá)到96mg/天（約相當(dāng)于每日推薦劑量的5倍）時(shí)，無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生。此外，連續(xù)5天靜脈給藥1200mg/天，所達(dá)到的系統(tǒng)暴露量亦無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生。

藥物過(guò)量事件發(fā)生后，無(wú)需特殊處理。

【藥理毒理】

進(jìn)口扎那米韋吸入粉霧劑國(guó)外完成的藥理毒理研究表明：

藥理

扎那米韋為一種神經(jīng)氨酸酶（流行性感冒病毒表面酶）抑制劑，干擾病毒微粒的釋放。扎那米韋在實(shí)驗(yàn)室和臨床流感隔離群中的抗病毒活性已被培養(yǎng)細(xì)胞系證明。扎那米韋抑制流感病毒所需的濃度在不同分析方法和測(cè)試病毒株中有很大的變化。扎那米韋50%和90%的有效濃度（EC₅₀和EC₉₀）分別是0.005到16.0mM和0.05到>100mM。扎那米韋抑制流感病毒細(xì)胞與流感病毒在人體復(fù)制的關(guān)系尚未建立。

耐藥性

通過(guò)在遞增藥物濃度的環(huán)境中多次傳代病毒，可以選定對(duì)扎那米韋敏感性下降的流感病毒。對(duì)這些由細(xì)胞培養(yǎng)的病毒進(jìn)行基因分析，對(duì)扎那米韋敏感性的下降與基因突變而導(dǎo)致的神經(jīng)氨酸酶或紅血球凝聚素或兩者的氨基酸改變有關(guān)。由細(xì)胞培養(yǎng)選定的已發(fā)生神經(jīng)氨酸酶氨基酸替換的耐藥性突變包括E119G/A/D和R292K。由細(xì)胞培養(yǎng)選定的已發(fā)生紅血球凝聚素替代的突變包括K68R，G75E，E114K，N145S，S165N，S186F，N199S，和K222T。

在感染了流感B病毒的免疫低下病人中，使用扎那米韋研究性噴霧溶液治療2周后有病毒變異體出現(xiàn)。對(duì)這些變異進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)一個(gè)紅血球凝聚素的替換（T198I）導(dǎo)致人體細(xì)胞受體親和力的下降，神經(jīng)氨酸酶活性位點(diǎn)（R152K）的替換將該酶對(duì)扎那米韋的活性降低了1000倍。能表征扎那米韋在臨床使用中會(huì)出現(xiàn)耐藥性危險(xiǎn)的信息還很缺乏。

交叉耐藥性

在某些扎那米韋耐藥和奧司他韋耐藥的由細(xì)胞培養(yǎng)的流感病毒突變體中已發(fā)現(xiàn)交叉耐藥性。不過(guò)某些細(xì)胞培養(yǎng)的扎那米韋耐藥突變體如E119G/A/D和R292K，與奧塞米韋耐藥的臨床隔離群一樣突變發(fā)生在神經(jīng)氨酸酶相同的氨基酸位置，如E119V和R292K。還沒(méi)有進(jìn)行臨床使用會(huì)引起交叉耐藥風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估研究。

局部應(yīng)用的安全性

根據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)，扎那米韋長(zhǎng)期吸入給藥后，鼻、氣管和肺有輕微的變化，在少數(shù)長(zhǎng)期（≥26周）大劑量暴露于扎那米韋的大鼠的肺泡中，觀察到增大的、彌漫性分布的（突出的）肺泡巨噬細(xì)胞的數(shù)量增加、呼吸道組織病理學(xué)上有上皮增生和纖毛細(xì)胞減少。上述反應(yīng)被認(rèn)為是與給藥相關(guān)的適應(yīng)性變化，本品在臨床上作為預(yù)防性用途時(shí)，應(yīng)予以關(guān)注。

致突變作用

扎那米韋在細(xì)菌突變?cè)囼?yàn)、小鼠淋巴細(xì)胞人染色體試驗(yàn)、人外周血染色體試驗(yàn)、小鼠骨髓微核細(xì)胞試驗(yàn)結(jié)果陰性。

生殖**

在雄性大鼠（交配前10周、交配、懷孕/哺乳期和斷奶后短期）、雌性大鼠（交配前3周、直到妊娠的19天或產(chǎn)后21天）靜注1、9、90mg/kg/天扎那米韋，未見對(duì)大鼠交配和生育力的影響，對(duì)大鼠精子未見影響。對(duì)F1代雌性小鼠的繁殖能力未見影響。大鼠亞急性**研究中，靜脈注射90mg/kg/天，AUC在142-199mcg·hr/ml（大于人臨床暴露量的300倍）。

在大鼠（從妊娠第6天至第15天給藥）和家兔（從妊娠第7天至第19天給藥）中使用相同的靜脈給藥劑量進(jìn)行胚胎/胎兒發(fā)育研究（1、9和90mg/kg/天）。在大鼠中進(jìn)行產(chǎn)前和產(chǎn)后發(fā)育研究（從妊娠第16天開始給藥直到幼崽第21天至23天）。在妊娠大鼠或家兔及其胎兒中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)畸形、母體**或胚胎**。

在大鼠中進(jìn)行了另一項(xiàng)胚胎/胎兒研究，在妊娠的第7天至17天使用扎那米韋皮下給藥，每天3次，劑量為1、9或80mg/kg。本研究中暴露的后代各種微小骨骼改變和變化發(fā)生率升高。根據(jù)AUC測(cè)量，80mg/kg劑量產(chǎn)生的暴露量超過(guò)人體擬定臨床劑量暴露量的1000倍。但在大部分情況下，各種骨骼改變或變異的個(gè)體發(fā)生率仍在研究種系歷史背景發(fā)生率以內(nèi)。扎那米韋透過(guò)大鼠和家兔的胎盤。在這些動(dòng)物中，胎兒血液中扎那米韋的濃度明顯低于母體血液中的濃度。

致癌性

大鼠、小鼠吸入粉末2年的研究中，扎那米韋與對(duì)照組相比無(wú)明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)上的腫瘤誘導(dǎo)增加。以人臨床劑量的AUC計(jì)算，在大鼠、小鼠的每日暴露量大約為人臨床劑量的23-25和20-22倍。

【藥代動(dòng)力學(xué)】

進(jìn)口扎那米韋吸入粉霧劑國(guó)外進(jìn)行的藥代動(dòng)力學(xué)研究表明：

吸收和生物利用度：經(jīng)口吸入扎那米韋的藥代動(dòng)力學(xué)研究表明接近4%到17%的吸入量被全身吸收。給藥10mg后的1到2小時(shí)內(nèi)的血清濃度峰值范圍為17到142ng/ml。血清濃度比時(shí)間的曲線下面積（AUC_∞）為111到1364ng·hr/ml。

分布：扎那米韋的血漿蛋白結(jié)合率較低（<10%）。

代謝：扎那米韋以原藥的形式從腎臟排泄。在人體內(nèi)未檢測(cè)到代謝產(chǎn)物。

消除：經(jīng)口吸入給藥后扎那米韋的血清半衰期為2.5到5.1小時(shí)。單一劑量在24小時(shí)內(nèi)全部由尿液以原藥形式排除體外?？偟那宄蕿?.5到10.9L/hr。未吸收的藥物由糞便排出。

肝功能損傷：未在病人體內(nèi)做扎那米韋的肝損傷藥代動(dòng)力學(xué)研究。

腎功能損傷：分別在輕度/中度或重度腎損傷的自愿者中進(jìn)行單一劑量4mg或2mg的扎那米韋靜脈給藥后，發(fā)現(xiàn)腎臟清除率明顯降低（總的清除率：正常5.3L/hr，輕度/中度2.7 L/hr，和重度0.8 L/hr；中位值）及半衰期（正常3.1 hr，輕度/中度4.7 hr和重度18.5hr；中位值）和系統(tǒng)暴露量顯著增加。重度腎功能不全時(shí)的安全性和有效性沒(méi)有文件證明。由于口服吸入后扎那米韋的系統(tǒng)生物利用度低，有腎功能損傷的病人無(wú)需做劑量調(diào)整。不過(guò)需要考慮藥物在體內(nèi)蓄積的可能性。

兒童患者：在具有呼吸道疾病癥狀的兒童患者上進(jìn)行了扎那米韋的藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)。16位6到12歲的患者通過(guò)吸入器給以10mg單一劑量的扎那米韋干粉。1.5小時(shí)后，有5位患者未檢測(cè)到扎那米韋的藥物血清濃度或很低（8.32到10.38 ng/ml）而無(wú)法檢測(cè)。11位患者的C_max中位值是43ng/ml(從15到74)且AUC_∞中位值是167ng·hr/ml（從58到279）。個(gè)體病人中低的或無(wú)法檢測(cè)的藥物血清濃度與缺少可測(cè)量的吸氣流速有關(guān)。

老年患者：在高于65歲的患者中未進(jìn)行扎那米韋的藥代動(dòng)力學(xué)研究。

【貯藏】30℃以下貯存。

【包裝】扎那米韋吸入粉霧劑包裝由10粒/板×2板的鋁塑泡罩裝膠囊，外加一個(gè)旋轉(zhuǎn)式吸入器組成。使用時(shí)需采用旋轉(zhuǎn)式吸入器經(jīng)口吸入給藥。

【有效期】36個(gè)月  

【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】YBH00342010

【批準(zhǔn)文號(hào)】國(guó)藥準(zhǔn)字H20103037

【生產(chǎn)企業(yè)】

企業(yè)名稱：南京先聲東元制藥有限公司

生產(chǎn)地址：南京浦口經(jīng)濟(jì)開發(fā)區(qū)天浦路10號(hào)

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患 者 使 用 說(shuō) 明 書

使用旋轉(zhuǎn)式吸入器時(shí)各步驟的用法說(shuō)明

旋轉(zhuǎn)式吸入器            旋轉(zhuǎn)式吸入器內(nèi)的各個(gè)部件