核準(zhǔn)日期：2010年07月15日

鹽酸帕洛諾司瓊注射液說明書

請仔細(xì)閱讀說明書并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用！

【藥品名稱】

通用名稱：鹽酸帕洛諾司瓊注射液

商品名稱：諾威^®

英文名稱：Palonosetron Hydrochloride Injection

漢語拼音：Yansuan Paluonuosiqiong Zhusheye

【成份】

本品主要成份為鹽酸帕洛諾司瓊。

化學(xué)名稱：（3aS）-2-[(3S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷基]-2,3,3a,4,5,6-六氫-1-氧代-1H-苯胼[de]異喹啉鹽酸鹽。

化學(xué)結(jié)構(gòu)式：

分子式：C₁₉H₂₄N₂O·HCl

分子量：332.87

輔料為枸櫞酸、枸櫞酸鈉、甘露醇、依地酸鈣鈉。

【性狀】 本品為無色的澄明液體。

【適應(yīng)癥】

    1、預(yù)防重度致吐化療引起的急性惡心、嘔吐；

2、預(yù)防中度致吐化療引起的惡心、嘔吐；

【規(guī)格】5ml ：0.25mg（以C₁₉H₂₄N₂O計）。

【用法用量】

推薦劑量為，化療前約30分鐘，單劑量靜脈注射帕洛諾司瓊0.25mg，注射時間為30秒以上。

【不良反應(yīng)】

據(jù)國外臨床研究報道：有1374名成人患者參加了帕洛諾司瓊預(yù)防由中度或高度致吐化療引起的惡心、嘔吐的臨床研究。結(jié)果表明，帕洛諾司瓊引起不良反應(yīng)的發(fā)生率及嚴(yán)重程度與昂丹司瓊或多拉司瓊相似。發(fā)生率表≥2%的臨床不良反應(yīng)列表如下：

表1 預(yù)防化療誘發(fā)惡心和嘔吐研究中各治療組發(fā)生率≥2%的不良反應(yīng)

在其他研究中，單劑量用帕洛諾司瓊0.75mg（推薦劑量的三倍），兩名患者產(chǎn)生嚴(yán)重的便秘。一例為在抑制術(shù)后惡心、嘔吐研究中，患者口服10µg/kg帕洛諾司瓊；另一例為一名健康志愿者在藥動學(xué)研究中，靜脈注射0.75mg帕洛諾司瓊。

臨床研究過程中，化療的成年患者給予帕洛諾司瓊時出現(xiàn)一些發(fā)生率較低的不良反應(yīng)，被認(rèn)為是與治療相關(guān)性的或因果關(guān)系不明的，這些不良反應(yīng)包括：

心血管系統(tǒng)：

發(fā)生率1％：間歇性的心動過速、心動過緩、低血壓；發(fā)生率<1%：高血壓、心肌缺血、期外收縮、竇性心動過速、竇性心律失常、室上性期外收縮、QT間期延長。多數(shù)病例與帕洛諾司瓊的關(guān)系不明確。

皮膚：

發(fā)生率<1%：過敏性皮炎、出疹。

聽力和視力：

發(fā)生率<1%：運動病、耳鳴、眼刺激和弱視。

胃腸系統(tǒng)：

發(fā)生率1％：腹瀉；發(fā)生率<1%：消化不良、腹痛、口干、呃逆和（胃腸）脹氣。

全身：

發(fā)生率1％：體弱；發(fā)生率<1%：疲勞、發(fā)熱、潮熱和流感樣癥狀。

肝臟：

發(fā)生率<1%：一過性、無癥狀的AST和/或ALT、膽紅素升高。主要發(fā)生于高催吐化療的患者。

代謝：

發(fā)生率1％：高鉀血癥；發(fā)生率<1%：電解質(zhì)紊亂、高血糖、代謝性酸中毒、尿糖、食欲減退和厭食。

骨骼肌肉系統(tǒng)：

發(fā)生率<1%：關(guān)節(jié)痛。

神經(jīng)系統(tǒng)：

發(fā)生率1％：頭暈；發(fā)生率<1%：困倦，失眠，情緒亢進，感覺異常。

**系統(tǒng)：

發(fā)生率1％：焦慮；發(fā)生率<1%：欣快感。

泌尿系統(tǒng)：

發(fā)生率<1%：尿潴留。

血管系統(tǒng)：

發(fā)生率<1%：靜脈變色、靜脈擴張。

【禁忌】

禁用于已知對該藥物或藥物中任何組份過敏的患者。

【注意事項】

過敏反應(yīng)可能發(fā)生于對其它選擇性5-HT₃受體拮抗劑過敏者。

在國外臨床試驗所研究的劑量水平下，帕洛諾司瓊未觀察到引起有臨床意義的QTc間期延長。在221例健康成年男性和女性志愿者中進行的一項雙盲、隨機、平行、安慰劑對照和陽性對照（莫西沙星）的完整的QT/QTc研究中，評估了帕洛諾司瓊對QTc間期的影響。結(jié)果顯示在0.25mg、0.75mg、2.25mg劑量下均未觀察到對QTc間期以及其他ECG的影響，也未觀察到對心率、房室傳導(dǎo)和心臟復(fù)極化有臨床意義的改變。但是基于其它5-HT₃受體拮抗劑使用信息，對于伴隨使用延長QT間期藥物，以及有或可能發(fā)展為QT間期延長的病人，應(yīng)謹(jǐn)慎使用帕洛諾司瓊。這些患者包括：低鉀血癥或低鎂血癥者、服用利尿藥而導(dǎo)致電解質(zhì)異常者、先天性QT綜合癥患者、服用抗心律失常或其它藥物可導(dǎo)致QT間期延長的患者，和給予累計高劑量蒽環(huán)類藥物治療者。

鹽酸帕洛諾司瓊注射液不能跟其他藥物混合，故使用帕洛諾司瓊注射液前、后均需應(yīng)用生理鹽水沖洗輸注管路。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

尚未在妊娠期婦女中進行充分的隨機對照臨床試驗，也沒有妊娠期或分娩期婦女使用過帕洛諾司瓊，因此對其對母親及胎兒的影響并不清楚，故懷孕期間應(yīng)慎用本品。

帕洛諾司瓊是否通過乳汁分泌尚不明確。鑒于多數(shù)藥物經(jīng)人體乳汁排泄，對乳兒有潛在的嚴(yán)重不良反應(yīng)，且在大鼠致癌作用研究發(fā)現(xiàn)有潛在致癌作用。因此，應(yīng)充分考慮使用藥物的必要性之后，來決定是否停止哺乳或停止用藥。

【兒童用藥】

18歲以下的患者使用本品的安全性和有效性尚未經(jīng)研究確定。

【老年用藥】

據(jù)文獻報道：帕洛諾司瓊在1374名成年癌癥患者的臨床研究中，其中316（23％）例≥65歲，71（5％）例≥75歲。除某些老年個體較為敏感外，帕洛諾司瓊用于老年患者與年輕患者在安全性和有效性方面無差別。因此，老年患者用帕洛諾司瓊無需調(diào)整劑量和特殊監(jiān)護。

【藥物相互作用】

帕洛諾司瓊的體內(nèi)消除途徑包括經(jīng)腎分泌及多種CYP酶參與的。體外進一步研究表明，帕洛諾司瓊既不是對CYP1A2、CYP2A6,、CYP2B6、CYP2C9、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4/5(CYP2C19未研究)的抑制劑，也不誘導(dǎo)CYP1A2、CYP2D6或CYP3A4/5的活性。因此，與帕洛諾司瓊發(fā)生明顯的臨床藥物相互作用可能性很低。

健康志愿者同時靜脈注射0.25mg帕洛諾司瓊和20mg地塞米松后，沒有出現(xiàn)兩種藥物間藥代動力學(xué)上的相互作用。另一項在健康志愿者上進行的藥物相互作用的臨床試驗表明，日靜脈注射0.25mg帕洛諾司瓊，同時連續(xù)三天口服（125mg/80mg/80mg）阿瑞匹坦，對帕洛諾司瓊藥代動力學(xué)沒有顯著改變（AUC：沒有改變，Cmax：升高15%）。

健康志愿者單劑量靜脈給予0.75mg的帕洛諾司瓊，穩(wěn)定期口服胃復(fù)安（每天四次，每次10mg）的研究中未發(fā)現(xiàn)明顯的藥物代謝動力學(xué)影響。

臨床研究表明，帕洛諾司瓊能安全地與皮質(zhì)類固醇類、鎮(zhèn)痛藥、止吐藥、解痙藥和抗膽堿能藥物一起使用。

鼠腫瘤模型研究表明，帕洛諾司瓊不會抑制所研究的五種化療藥物（順鉑、環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷、阿霉素和絲裂霉素C）的抗癌活性。

【藥物過量】

尚無已知的帕洛諾司瓊的解毒劑。因此藥物過量時應(yīng)該用支持療法。在帕洛諾司瓊劑量探索研究中，50名成年腫瘤患者給予帕洛諾司瓊90µg/kg（相當(dāng)于6mg固定劑量），接近推薦劑量0.25mg的25倍。該劑量組產(chǎn)生的不良反應(yīng)事件與其他劑量組相似，未見劑量依賴性。盡管未進行過透析治療的研究，但是由于帕洛諾司瓊具有較大的分布容積，故透析不可能作為有效的治療藥物過量手段。大鼠和小鼠單劑量靜脈給予帕洛諾司瓊的致死量為30mg/kg(按體表面積換算，大鼠和小鼠的劑量分別相當(dāng)于為人體推薦劑量的947倍和474倍)，主要中毒癥狀為驚厥、喘息、膚色蒼白、發(fā)紺，虛脫。

【臨床試驗】

以下數(shù)據(jù)主要來自于國外研究文獻

在三項III期臨床研究和一項II期臨床研究中，分別評價了帕洛諾司瓊單劑量注射劑預(yù)防中度和高度致吐化療導(dǎo)致的急性和延遲性惡心嘔吐的治療效果；在這些雙盲臨床研究中，評價化療后至少120hr的完全緩解率（無嘔吐發(fā)作和不需藥物治療）和其它療效參數(shù)；以及進行重復(fù)化療中帕洛諾司瓊的安全性和有效性評價。

中度致吐化療

兩項III期雙盲臨床試驗，臨床研究病例數(shù)1132，在中度致吐化療之前30分鐘，給予單劑量靜脈注射帕洛諾司瓊和單劑量靜脈注射昂丹司瓊（研究1）及多拉司瓊（研究2）。其所用化療藥物包括卡鉑、順鉑≤50mg/m²，環(huán)磷酰胺<1500mg/m²，阿霉素>25 mg/m² ，表阿霉素、伊立替康、甲氨喋呤＞250 mg/m²。研究1中不給予預(yù)防性的皮質(zhì)類固醇。研究2中僅4－6％的病人給予皮質(zhì)類固醇。該研究中77%的患者為女性，65％為白人，54％為初次化療者。其平均年齡為55歲。

高度致吐性化療

II期雙盲臨床研究中，161例初次化療患者接受高度致吐化療（順鉑≥70mg/m²或者環(huán)磷酰胺>1100mg/m²），對其單劑量靜脈注射帕洛諾司瓊0.3-90µg/kg（與<0.1mg-6mg的固定劑量相當(dāng)）的療效進行了評價。未預(yù)防性給予皮質(zhì)類固醇藥物。試驗的數(shù)據(jù)分析顯示，0.25mg帕洛諾司瓊為抑制重度致吐化療引起的急性惡心嘔吐的有效劑量。

在包括667名患者的III期雙盲臨床試驗中，比較了重度致吐化療（順鉑≥60mg/m²，或者環(huán)磷酰胺>1500mg/m²、達(dá)卡巴嗪）前30分鐘單次靜脈給予帕洛諾司瓊和昂丹司瓊（研究3）的療效，67%的患者化療前聯(lián)合應(yīng)用皮質(zhì)類固醇類藥物，51％的病人為女性，60％為白人，初次化療者占59％，平均年齡為52歲。

臨床結(jié)果

III期臨床中，帕洛諾司瓊預(yù)防急性期（0-24hr）嘔吐的評價結(jié)果見表2，預(yù)防延遲期（24-120hr）嘔吐的評價結(jié)果見表3，總體（0-120hr）預(yù)防嘔吐評價結(jié)果列于表4。

表2 預(yù)防急性期（0～24hr）的惡心、嘔吐的完全緩解率

a  治療病例數(shù)

b  雙側(cè)Fisher’s精確檢驗。顯著性水平α＝0.025

c  對這些研究進行非劣效假設(shè)檢驗。低限高于-15%滿足帕洛諾司瓊和對照藥物間的非劣效假設(shè)。

研究表明，帕洛諾司瓊可有效預(yù)防初次和重復(fù)用中度或重度致吐化療的患者的急性惡心、嘔吐。研究3中，伴用預(yù)防性皮質(zhì)類固醇類藥物可增強療效。無充分?jǐn)?shù)據(jù)表明帕洛諾司瓊預(yù)防急性期的惡心嘔吐比其它5-HT₃受體拮抗劑有臨床優(yōu)越性。

表3 預(yù)防延遲期（24-120hr）的惡心嘔吐的完全緩解率

a  治療病例數(shù)

b  雙側(cè)Fisher’s精確檢驗。顯著性水平α＝0.025

c  對這些研究進行非劣效假設(shè)檢驗。低限高于-15%滿足帕洛諾司瓊和對照藥物間的非劣效假設(shè)。

研究表明，帕洛諾司瓊可有效預(yù)防初次和重復(fù)中度致吐化療有關(guān)的延遲性惡心、嘔吐。

表4：預(yù)防0－120hr的惡心嘔吐完全控制率

a  治療病例數(shù)

b  雙側(cè)Fisher’s精確檢驗。顯著性水平α＝0.025

c  對這些研究進行非劣效假設(shè)檢驗。低限高于-15%滿足帕洛諾司瓊和對照藥物間的非劣效假設(shè)。

研究表明，帕洛諾司瓊可有效預(yù)防初次和重復(fù)中度致吐化療后120hr（5天）的惡心、嘔吐。  

【藥理毒理】

藥理作用

帕洛諾司瓊為親合力較強的5-HT₃受體選擇性拮抗劑，對其他受體無親和力或親和力較低。5-HT₃受體位于延髓區(qū)的催吐化療感受區(qū)中央和周圍的迷走神經(jīng)末梢。化療藥物通過刺激小腸嗜鉻細(xì)胞釋放5-HT，5-HT再激活迷走傳入神經(jīng)的5-HT₃受體，產(chǎn)生嘔吐反射。

毒理作用

致癌性

CD-1小鼠連續(xù)104周致癌性研究中，動物經(jīng)口給予10、30和60mg/kg/d的帕洛諾司瓊治療，結(jié)果顯示，帕洛諾司瓊無致癌性。試驗劑量產(chǎn)生的帕洛諾司瓊的系統(tǒng)暴露量（血漿AUC）為人推薦靜脈注射劑量0.25mg帕洛諾司瓊后暴露量（AUC=29.8ng.h/ml）的150-289倍。在SD大鼠104周致癌性研究中，雄性大鼠和雌性大鼠分別經(jīng)口給予15、30、60mg/kg/d和15、45、90mg/kg/d的帕洛諾司瓊，給藥劑量產(chǎn)生的帕洛諾司瓊系統(tǒng)暴露量（血漿AUC）為人類推薦給藥劑量暴露量的137-308倍，使用帕洛諾司瓊導(dǎo)致雄性大鼠中良性腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤和良惡性混合的嗜鉻細(xì)胞瘤發(fā)病率上升，胰腺胰島細(xì)胞腺瘤、混合型腺瘤和肉瘤以及垂體瘤的發(fā)病率上升，而在雌性大鼠中，則會導(dǎo)致肝細(xì)胞腺瘤和肉瘤的發(fā)生，甲狀腺C-細(xì)胞腺瘤、混合型腺瘤以及肉瘤的發(fā)病率上升。

致突變性

細(xì)菌Ames試驗、中國倉鼠卵巢細(xì)胞致突變試驗、體外肝細(xì)胞無序DNA合成（UDS）試驗或小鼠的微核試驗表明，帕洛諾司瓊無致突變**。但是，帕洛諾司瓊對中國倉鼠卵巢細(xì)胞染色體有畸變作用。

生殖**

大鼠口服給藥劑量為60mg/kg（按體表面積計算，約為人推薦靜脈注射劑量的1894倍）時，對雌雄大鼠的生育力和生殖力均無影響。

【藥代動力學(xué)】

以下來自國外臨床研究文獻

健康志愿者和癌癥患者分別靜脈給予帕洛諾司瓊后，隨著藥物在體內(nèi)緩慢消除，血藥濃度開始下降。無論是健康志愿者還是癌癥患者，平均血藥濃度（C_max）和藥時曲線下面積（AUC_0→∞），在0.3－90µg/kg的劑量范圍內(nèi)均呈劑量相關(guān)性。六名癌癥患者單劑量靜脈給予帕洛諾司瓊3µg/kg（或0.21mg/70kg），其血漿濃度為5.6±5.5ng/ml，平均AUC為35.8±20.9ng.hr/ml。

11例癌癥患者，靜脈給予帕洛諾司瓊0.25mg。隔天一次，連續(xù)3次，1d～5d血藥濃度平均增加42±34%。12例健康志愿者，靜脈給予帕洛諾司瓊0.25mg，每天一次，連續(xù)3天，1d～3d血藥濃度平均增加110±45%。

分布

帕洛諾司瓊的分布容積約為8.3±2.5L/kg，血漿蛋白結(jié)合率約62％。

代謝

帕洛諾司瓊通過多種途徑代謝，約50％的主藥代謝為N-去氧帕洛諾司瓊和6-S-羥基帕洛諾司瓊。這兩種代謝產(chǎn)物各自拮抗5-HT₃受體的活性不到帕洛諾司瓊的1％。體外代謝研究表明：以CYP2D6為主要代謝酶，其次CYP3A和CYP1A2也參與帕洛諾司瓊的代謝，但是，CYP2D6的快代謝者和慢代謝者的臨床藥代動力學(xué)參數(shù)無明顯差異。

排泄

單劑量靜脈給予10µg/kg¹⁴C標(biāo)記的帕洛諾司瓊，144hr后，出現(xiàn)在尿液中的**標(biāo)記物約占給藥劑量的80％，其中帕洛諾司瓊約為給藥劑量的40％。健康志愿者全身清除率為160±35ml/h/kg，腎清除率為66.5±18.2ml/h/kg，平均終末消除半衰期為40小時。

老年患者

群體藥動代力學(xué)分析及臨床安全性和有效性資料顯示，≥65歲的老年患者與年輕患者（18-64歲）的之間無差異。因此，老年患者無需調(diào)整劑量。

不同種族

對24名日本健康志愿者進行藥代動力學(xué)研究，靜脈給予3-90µg/kg劑量范圍的帕洛諾司瓊，其全身清除率比白種人高25％，但不需調(diào)整劑量。黑種人帕洛諾司瓊藥代動力學(xué)研究尚不充分。

腎損傷患者

輕至中度的腎損傷不會顯著影響帕洛諾司瓊的藥代動力學(xué)參數(shù)，重度腎損傷患者較健康志愿者的系統(tǒng)暴露量增高約28％。因此，不同程度的腎損傷患者均無需調(diào)整劑量。

肝損傷患者

與健康志愿者相比，肝臟損害對帕洛諾司瓊?cè)砬宄薀o顯著影響，因此，不同程度的肝損傷患者均無需調(diào)整劑量。

【貯藏】遮光，密閉保存。

【包裝】安瓿裝， 1支/盒；2支/盒；5支/盒。

【有效期】24個月

【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】YBH03482010

【批準(zhǔn)文號】國藥準(zhǔn)字H20100096

【生產(chǎn)企業(yè)】

企業(yè)名稱：南京先聲東元制藥有限公司

生產(chǎn)地址：南京浦口經(jīng)濟開發(fā)區(qū)興隆路8號

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